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n. 139
del 28 maggio 2021
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newsletter n. 139 del 28 maggio 2021
POTENZIALE IMPATTO DELLA VARIAZIONE IN DPYD SULLA RISPOSTA ALLE FLUOROPIRIMIDINE NELLE POPOLAZIONI DELL’AFRICA SUBSAHARIANA
A cura della Dott.ssa Martina Franzin

Il cancro è la seconda più comune causa di morte correlata a malattie non trasmissibili nel continente Africano. Essendo spesso una patologia grave, con alto rischio di effetti negativi e le cui cure sono costose, costituisce un grande onere finanziario per la comunità africana. Inoltre, il tasso di frequenza di questa patologia sta aumentando in Africa e, perciò, nasce l’esigenza di strategie avanzate di prevenzione, diagnosi e trattamento in questo continente. In questo contesto, analisi farmacogenetiche della linea somatica e germinale forniscono importanti informazioni per il miglioramento dell’efficacia del trattamento e per la prevenzione degli effetti avversi. Il gene DPYD codifica per l’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD), coinvolto nel metabolismo delle fluoropirimidine, quali il fluorouracile (5FU), la capecitabina ed il tegafur. Le fluoropirimidine sono implicate nella terapia di un’ampia varietà di tumori esercitando la loro azione chemioterapica inibendo principalmente l’enzima timidilato sintasi. Varianti in DPYD correlate con una minor espressione di questo gene o la produzione della proteina non attiva possono causare gravi effetti avversi in seguito a trattamento con dosi standard di fluoropirimidine. La deficienza parziale o completa di DPD risulta essere presente in circa il 4 e il 0,2 % rispettivamente nelle popolazioni europee. Inoltre, varianti a singolo nucleotide in DPYD sono state collegate ad un aumentato rischio di tossicità in seguito al trattamento con 5FU in Europa e Asia, mentre una variante specifica per gli afroamericani è risultata ridurre l’attività di DPD.

Strategie di genotipizzazione sono state impiegate al fine di identificare pazienti a rischio di effetti collaterali ed al fine di assicurare un trattamento efficace aggiustando la dose o suggerendo un trattamento alternativo. Purtroppo, le attuali strategie non tengono conto dei potenziali effetti delle variazioni genetiche sulla popolazione africana dal momento che la maggior parte degli studi sono stati eseguiti su coorti europee o asiatiche. Solo due studi in larga scala danno l’opportunità di avere dati rilevanti sull’impatto della variazione in DPYD nelle popolazioni africane: il primo è il 1000 Genome Project (KGP) che ha prodotto dati sull’intera sequenza del genoma per 26 popolazioni globali, di cui 5 del continente africano; mentre il secondo è l’African Genome Variation Project (AGVP) che ha caratterizzato la variazione genetica in 320 individui del continente provenienti da Etiopia, Sud Africa ed Uganda.

Di conseguenza, questo studio si pone come obiettivo la caratterizzazione della variante in DPYD dall’intera sequenza del genoma di africani subsahariani in modo tale da valutare il suo impatto farmacogenomico e di stabilire il potenziale rischio di effetti collaterali. La previsione funzionale in silico è stata utilizzata per caratterizzare le varianti con un significato clinico incerto.

 

Sono stati inclusi in questo studio 824 pazienti provenienti dall’Africa subsahariana. È stato eseguito l’accesso al set di dati dello studio KGP per le seguenti popolazioni: Yoruba nigeriano (YRI) ed Esan (ESN), Mende della Sierra Leone (MSL), Gambia (GWD) e LuHya del Kenya (LWK). La popolazione di Gambia dello studio KGP comprende a sua volta individui provenienti dai gruppi etnici Fula, Jola, Woloff e Mandinka. Inoltre, per quanto riguarda il progetto AGVP, sono stati inclusi la popolazione etiope (ETH), gli zulu sudafricani (ZUL) ed il Buganda ugandese (BAG). La popolazione etiope dello studio AGVP include individui provenienti da Amhara, Oromo, Somali, Wolayta ed i gruppi etnici di Gumuz. La combinazione di set di dati ha permesso un’ampia panoramica sulla diversità dell’Africa subsahariana. È stato sfruttato anche il database Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium (CPIC), che fornisce informazioni sugli alleli funzionali per DPYD. Gli effetti varianti sono classificati come “Nessuna funzione” per coloro che presentano il knockout della funzione genica, “Funzione ridotta” per coloro che presentano un’attività ridotta di DPD e “Normale” per coloro che presentano livelli di attività wild type. I programmi informatici Variant Effect Predictor e SnpEff sono stati usati per annotare le varianti estratte dal set di dati con le informazioni riguardanti il loro impatto funzionale.

Le analisi hanno evidenziato 29 varianti di codifica (28 missenso, 1 perdita di funzione) nel gene DPYD e 28 varianti sinonime e 12.528 varianti introniche nella regione del gene per analisi comparative.

Delle varianti missenso identificate, 24 erano rare o singole varianti e, a causa della bassa copertura, questi rari alleli richiedono conferma tramite sequenziamento a copertura elevata. 5 varianti sono state trovate come polimorfiche nelle popolazioni africane: rs115232898-C, rs2297595-C, rs61622928-T rs12022243-T e rs1801265-G. La variante rs115232898-C risulta avere un ben noto impatto deleterio sulla funzione di DPD, mentre altre varianti correlate allo stesso effetto precedentemente caratterizzate quali rs3918290-T, rs67376798-T, rs55886062-G e rs75017182-G non sono state osservate nei set di dati della popolazione africana. Una perdita di funzione dell’allele singleton (rs72549310-A) era presente in un individuo della popolazione Esan. La variante rs115232898-C, caratteristica della popolazione africana con frequenza tra l’1-4%, è una nota variante deleteria, che, sebbene non elimini completamente la funzione di DPD, riduce significativamente l'attività enzimatica. La variante rs3918290-T è rara nei set di dati KGP ed è stata osservata solo nell'YRI (0,93%). La variante rs2297595-C è presente in tutte le popolazioni africane, ma sono state osservate differenze di frequenza significative tra ovest ed est (p= 1,5×10−4), e tra ovest e sudAfricani (p=5,4×10−6). È rara negli africani occidentali (1%) mentre più comune nelle popolazioni sudafricane (12%) e nell'Africa orientale (6-10%).

Anche la variante rs61622928 è specifica per la popolazione africana, con differenze di frequenza allelica tra le popolazioni (che vanno dal 5 al 12%) non statisticamente significativa (p = 0,695). La variante rs72549310-A ​​ è stata osservata solo in un solo individuo eterozigote della popolazione Esan. Questa variante non è stata attualmente correlata a particolari risvolti clinici, ma è stato dimostrato che risulta in una trascrizione non funzionale in sistemi di espressione dei mammiferi.

Tre varianti africane rare hanno delle evidenze o previsioni di impatto funzionale (rs146356975-C rs144395748-C e COSM1688098-A). rs146356975 C, correlata con la riduzione dell’attività di DPD in vitro, era presente solo in due individui gambiani ed in un individuo bagandese. rs144395748-C e COSM1688098-A risultano da predizioni in silico come deleterie. rs144395748-C è una variante osservata in due individui eterozigoti del Gambia, mentre COSM1688098-A è una variante osservata solo nel gruppo etiope.

 

Varianti in DPYD che possono influenzare il trattamento con fluorouracile sono presenti nella popolazione africana. Inoltre, varianti precedentemente identificate come correlate agli eventi avversi da fluorouracile non sono state osservate nel set di dati africani valutati (rs3918290, rs67376798, rs55886062, rs75017182). La variante rs115232898-C, risultata essere comune nella popolazione africana ed avere un impatto funzionale, potrebbe essere utile nella valutazione del rischio di tossicità in risposta alle fluoropirimidine.

Parole chiave: fluoropirimidine; Africa subsahariana; genotipizzazione; varianti

 

Riferimento bibliografico

da Rocha JEB et al. Front. Genet 2021, 12:626954

VARIANTI GENICHE ASSOCIATE CON ALTERAZIONI CARDIOMETABOLICHE DURANTE IL TRATTAMENTO CON INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA: UNO STUDIO DI GENOME-WIDE ASSOCIATION
A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu

Il trattamento farmacologico dei pazienti con diagnosi di schizofrenia o disturbo bipolare comprende principalmente antipsicotici e stabilizzanti dell’umore. Tuttavia nei pazienti con schizofrenia o in corso di depressione acuta nel disturbo bipolare, anche se non raccomandati in monoterapia, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono essere prescritti come terapia aggiuntiva. Esiste un’ampia variabilità interindividuale nell’efficacia clinica e nella tolleranza agli SSRI, sottesa sia da fattori genetici che ambientali. Tra gli effetti avversi degli SSRI sono stati descritti effetti sui livelli di colesterolo LDL e HDL, sui livelli di trigliceridi e sull’indice di massa corporea (BMI). Due loci localizzati a livello del gene che codifica per il trasportatore della serotonina SLC6A4 - HTTLPR e STin2 – sono stati studiati in relazione agli effetti avversi associati al trattamento con SSRI. L’allele S e il genotipo SS del locus 5-HTTLPR sono stati associati ad un aumento del rischio di reazioni avverse gastrointestinali e di mania indotta da antidepressivi. Inoltre, varianti localizzate a livello dei geni MAOA e HTR3B, o del gene ABCB1 che codifica per la P-glicoproteina, sono state associate con effetti avversi quali nausea o sonnolenza durante trattamento con SSRI, rispettivamente. In uno studio di popolazione condotto nei Paesi Bassi, la variante 102C>T del gene HTR2A è stata associata con aumentati livelli plasmatici di colesterolo nelle persone che facevano uso di antidepressivi rispetto a persone che non ne facevano uso. Infine, uno studio recente che ha incluso dati relativi alle coorti ISPC e STAR*D ha mostrato come un polygenic risk score per malattia coronarica fosse inversamente associato con la risposta agli SSRI e, tramite un’analisi cross-trait, ha identificato 14 loci associati con obesità e risposta agli SSRI, e cinque loci associati con malattia coronarica e risposta agli SSRI.

 

Gli autori hanno condotto un genome-wide association study (GWAS) con l’obiettivo di identificare varianti geniche associate ad effetti avversi cardiometabolici durante trattamento con SSRI in un setting naturalistico, utilizzando un disegno crossezionale e valutando anche l’interazione tra varianti geniche e livelli sierici degli SSRI. Lo studio ha incluso 1180 pazienti di origine Caucasica con diagnosi di schizofrenia o disturbo bipolare, reclutati tramite lo studio Thematically Organized Psychosis, per i quali erano disponibili dati di GWAS e dati relativi alle variabili cardiometaboliche. Tra i 1180 pazienti, 246 (20,8%), erano in trattamento con un SSRI. I pazienti inclusi sono stati reclutati presso l’Oslo University Hospital, avevano età tra 18 e 65 anni e una diagnosi di schizofrenia o disturbo bipolare in accordo con i criteri del DSM-IV. Per ogni paziente sono stati misurati il BMI e i livelli sierici di colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi. Le concentrazioni sieriche di SSRI sono state misurate e standardizzate. Ai 934 pazienti non in trattamento con un SSRI sono state assegnate concentrazione sierica e dosaggio giornaliero di SSRI pari a 0. I dati di GWAS sono stati ottenuti su DNA genomico mediante array Illumina Human Omni Express-24 v.1.1. I dati sono stati analizzati mediante la costruzione di modelli di regressione lineare con gli outcome cardiometabolici come variabili dipendenti, e le interazioni tra i livelli sierici di SSRI, il dosaggio e le varianti geniche come predittori. Le analisi sono state corrette per età, sesso, gruppo diagnostico, stratificazione genetica e utilizzo di olanzapina, quetiapina o risperidone.

 

Sono state identificate 13 varianti geniche che interagivano in maniera significativa con i livelli sierici di SSRI e che risultavano associate con significatività genome-wide ai livelli di colesterolo LDL, HDL o al BMI. Tali varianti erano localizzate in quattro loci genomici distinti. Il segnale più forte è stato identificato in un locus a livello del gene NCAM1, che codifica per una molecola di adesione cellulare neurale (rs141881809, p = 6,4 x 10-10 e rs187549479, p = 1,4 x 10-8), che è risultato associato con i livelli di colesterolo LDL. Lo SNP rs139602194 (p = 1,5 × 10-8), localizzato nel gene KIAA1211, è risultato associato con i livelli di colesterolo HDL. Infine, due loci con interazioni significative con i livelli di SSRI sono risultati associati con il BMI: rs148756956 (p = 1,7 x 10-8), localizzato nel gene PTPRT e lo SNP intergenico rs7583903 (p = 2,6 x 10-8).

Un’analisi gene-based ha identificato 63 geni associati ai diversi outcome. Tra i più significativi sono stati segnalati i geni: VASH2, associato con i livelli di colesterolo totale (p = 2,7 x 10-9) e colesterolo LDL (p = 6,8 x 10-9); CDH18, associato con i livelli di colesterolo totale (p = 1,3 x 10-8); CYFIP1, SLC25A30 e RBFOX1 associati con i livelli di trigliceridi (p = 4,1 × 10-11, p = 2,9 x 10-10 e p = 3,4 x 10-10, rispettivamente). Infine, il gene MED16 è risultato associato in maniera significativa con il BMI (p = 4,4 x 10-8).

I limiti principali dello studio comprendono il disegno crossezionale e la proporzione ridotta di pazienti inclusi in trattamento con SSRI (20,8% dei partecipanti).

 

In conclusione, lo studio ha mostrato un’associazione tra quattro loci, tra i quali il più promettente è localizzato a livello del gene NCAM1, e alcuni parametri cardiometabolici tra cui livelli di colesterolo LDL, HDL e BMI, in pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare in trattamento con SSRI.
 

Parole chiave: SSRI, schizofrenia, disturbo bipolare, GWAS

 

Riferimento bibliografico

Fjukstad KK et al. Pharmacogenomics J 2021 Apr 6 Online ahead of print

POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE ASSOCIATI A NAUSEA INDOTTA DA METOTREXATO NELL'ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
A cura della Dott.ssa Alessia Norbedo

Il metotressato (MTX) è un farmaco per la sua efficacia e sicurezza ampiamente utilizzato nel trattamento dei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile (AIG). Tuttavia il suo impiego è spesso associato alla comparsa di effetti collaterali quali la nausea, che impatta sulla qualità della vita di questi giovani pazienti e che può portare a sospendere prematuramente il trattamento. Esiste un’ampia varietà interindividuale nel livello di nausea indotta da MTX tra i bambini con AIG.  Per questo motivo si ritiene che fattori genetici possano influenzare la comparsa di nausea indotta da MTX. La principale via di escrezione del MTX coinvolge l’apparato renale, ma esso entra anche nella circolazione enteropatica. È stata vista un’associazione tra i livelli di circolazione enteropatica del farmaco e la comparsa di effetti collaterali gastrointestinali indotti da MTX, inclusa la nausea. Polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni che codificano proteine trasportatrici del MTX possono alterare la funzione di queste proteine di trasporto e quindi influenzare la circolazione enteroepatica di MTX e la comparsa e la gravità degli effetti collaterali gastrointestinali associati al trattamento con questo farmaco. Inoltre, MTX inibisce gli enzimi della via dei folati inclusa la metilen-tetra-idrofolato-reduttasi (MTHFR). Ciò porta ad un'alterata omeostasi dei folati; in particolare la ridotta attività di MTHFR provoca l'accumulo di omocisteina, che è stato ipotizzato essere associato a eventi avversi gastrointestinali indotti da MTX. È stato già dimostrato che varianti di singolo nucleotide specifiche nel gene che codifica per MTHFR causano una diminuzione dell'attività enzimatica e studi su coorti ristrette di pazienti con AIG hanno indicato che questi SNP possono essere associati ad effetti avversi indotti da MTX.

Infine, i farmaci che potrebbero indurre nausea possono attivare il recettore serotoninergico di tipo 3 (5-HT3) posto nel tratto gastrointestinale e nel midollo allungato, che trasmette un segnale al centro emetico nel sistema nervoso centrale. Studi pregressi hanno dimostrato che gli SNP nelle subunità codificanti HTR3A e HTR3B dei recettori serotoninergici sono associati a funzione recettoriale ridotta e ad un incremento nella nausea nei pazienti adulti con cancro. Quindi i bambini con SNP che influenzano la funzione di questi geni potrebbero essere più inclini a sperimentare la nausea indotta da MTX.

Dunque l'obiettivo di questo studio era quello di indagare se la nausea indotta da MTX fosse associata a SNP selezionati in geni candidati che codificano per proteine ​​trasportatrici MTX (SLCO1B1, SLCO1B3, SLC19A1, ABCB1, ABCC2), per l'enzima MTHFR (MTHFR) e per recettori serotoninergici  (HTR3A, HTR3B) nei bambini con AIG.

 

Lo studio è stato condotto su 119 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 9 anni con diagnosi di AIG secondo i criteri dell’International League of Associations for Rheumatology. Nella popolazione di studio la durata media del trattamento con MTX prima dell’arruolamento, avvenuto tra il 2013 e il 2016, era di 340 giorni (IQR: 142-766) con una dose media di farmaco pari a 9,7 mg /m2/settimana (IQR: 9,0-10,9). Tutti i pazienti sono stati trattati con integratore di acido folico (5 mg) il giorno dopo la somministrazione di MTX e 41 bambini assumevano un antiemetico all'arruolamento. I livelli di nausea indotta da metotrexato sono stati determinati utilizzando due metodiche compilative: il questionario del punteggio di gravità dell’intolleranza al metotrexato (MISS) e un diario quotidiano della nausea. Il MISS è stato compilato dai genitori all’arruolamento e un punteggio pari o superiore a 6 portava a classificare quel soggetto intollerante a MTX. Nel diario, invece, compilato dai bambini per 1 mese, seguendo delle linee guida precise, veniva descritto in modo chiaro e coerente il loro stato il giorno stesso e il giorno seguente alla somministrazione di MTX. Per l’analisi degli SNP è stato effettuato un prelievo di sangue anticoagulato con EDTA presso gli ambulatori di reumatologia pediatrica dell’Ospedale universitario di Aarthus in Danimarca. Il DNA è stato estratto e la sua concentrazione e purezza sono state misurate con Nanodrop. La genotipizzazione delle varianti candidate è stata fatta mediante sequenziamento Sanger.

All’interno dei geni candidati, gli SNP sono stati selezionati in base a criteri clinici e genetici e sono stati studiati i seguenti polimorfismi: SLCO1B1 (rs4149056, rs4149081), SLCO1B3 (rs2117032), SLC19A1 (rs1051266), ABCC2 (rs227697, rs3740066, rs717620), ABCB1 (rs2032582, rs1045642), MTHFR (rs1801131, rs1801133), HTR3A(rs1062613, rs1985242, rs1176713) e HTR3B (rs1176744).

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando STATA13, PLINK 1.9 o haplo.stats R-package e applicando i test T, di Wilcoxon, del χ2, di Fisher, ove applicabile.

Dall’analisi degli SNP dei geni candidati che codificano per proteine trasportatrici MTX e per il recettore serotoninergico non sono state trovate associazioni significative tra la distribuzione del genotipo e i sottogruppi. È stata registrata però un’associazione statisticamente significativa tra l'intolleranza a MTX e la distribuzione genotipica di rs1801133 del gene MTHFR (p =0,02). Non c'era però alcun effetto additivo degli alleli minori per nessuno degli SNP selezionati, né alcuna associazione significativa aplotipo.

 

La nausea indotta da metotrexato è risultata associata al polimorfismo a singolo nucleotide MTHFR rs1801133 in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile. 
 
Parole chiave: farmacogenetica, metotrexato, polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), Artrite Idiopatica Giovanile
 
Riferimento bibliografico
Kyvsgaard N et al.  Pediatr Rheumatol Online J 2021, 19(1):51

LE VARIANTI GENETICHE DI ANGPT1, CD39, FGF2 E MMP9 SONO CORRELATE ALL’ESITO DEL TRATTAMENTO DEL CANCRO AL COLON-RETTO METASTATICO CON CHEMIOTERAPIA E BEVACIZUMAB
A cura delle Dott.sse Francesca Gorini e Gloria Ravegnini

Il cancro del colon-retto (CRC) è il quarto tumore per incidenza e la quinta causa di morte tumore-relata nel mondo; in particolare, il 90% delle morti per CRC avviene a causa della comparsa di metastasi. Il CRC metastatico (mCRC) è una patologia molto complessa, in cui svolgono un ruolo chiave anche dieta, stile di vita, e status socio-economico. In questo contesto è quindi chiaro che l’approccio terapeutico debba essere sempre più personalizzato e l’identificazione di nuovi biomarcatori preventivi e predittivi assume una connotazione sempre più chiave.  Sono sempre maggiori le evidenze secondo cui i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) possono essere utilizzati come biomarcatori di suscettività e risposta clinica nel mCRC. Il trattamento del mCRC si avvale di una combinazione di chemioterapia citotossica (CT) e bevacizumab (BVZ), un anticorpo monoclonale che ha come target il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) di cui blocca l’attivazione, con conseguente inibizione della neoangiogenesi e della crescita del tumore. Molti studi hanno dimostrato una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e tasso di risposta (RR) nei pazienti trattati con CT + BVZ rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia. Nonostante questo, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo alla terapia, probabilmente a causa dell’instaurarsi di meccanismi di farmaco-resistenza. Recentemente è stato riportato che esiste una correlazione tra SNPs in geni coinvolti nell’ angiogenesi e risposta alla terapia con BVZ. Date le suddette premesse, lo scopo del presente studio é stato quello di analizzare l’associazione tra variazioni genetiche nei geni chiave del processo di angiogenesi e la risposta clinica a BVZ nei pazienti affetti da mCRC.

 

A tale scopo, sono stati esaminati 20 SNPs in 13 geni (A2BR, ANGPT1, ANGPT-2, CCL5, CD39, EDN1, FGF2, IGF1, MKNK1, MMP9, NT5E, TOP1 e VEGF-A) in 57 pazienti affetti da mCRC, in trattamento con CT + BVZ (FOLFOX, FOLFORIFI, xeloda, 5-fluorouracile o irinotecan). I pazienti sono stati classificati in relazione alla risposta al trattamento con BVZ in responders (risposta completa o parziale dopo 6 mesi di trattamento) e non responders (malattia stabile o in progressione dopo 6 mesi di terapia).

 

Tra i polimorfismi analizzati, solo per alcune varianti di 4 geni sono state riscontrate differenze significative di PFS, OS o risposta alla terapia tra i pazienti Wild Type (WT) e quelli eterozigoti o omozigoti per la variante.

 

I risultati hanno permesso di osservare che i pazienti portatori del genotipo SNP TT per la variante CD39 rs11188513 rispondevano meglio al trattamento rispetto a quelli con genotipo CC o CT (p=0.024).

Al contempo, gli alleli maggiori di FGF2 rs1960669, MMP9 rs2236416 e MMP9 rs2274755 sono risultati significativamente correlati con la PFS: pazienti omozigoti (CC) per FGF2 rs1960669 hanno mostrato una PFS di 10.95 mesi, rispetto ai 5.44 mesi dei pazienti con almeno un allele A (p=0.001); pazienti omozigoti WT per MMP9 rs2236416 e MMP9 rs2274755 hanno mostrato una PFS media di 9.48 mesi rispetto ai 6 e 6.2 mesi per i pazienti con almeno un allele mutato nelle due varianti (rispettivamente p=0.022 e p=0.043).

Per quanto riguarda, invece, l’OS, i pazienti WT per ANGPT1 rs2445365 (30.92 mesi) hanno mostrato un tempo di OS prolungato rispetto ai pazienti con almeno una variante A (22.07 mesi) (p=0.034).

 

Il CRC metastatico è una patologia estremamente diffusa e mortale. Per questo, individuare polimorfismi che possano aiutare nella pratica clinica ad individuare il trattamento più efficace per ogni paziente in vista di una terapia personalizzata, risulta essere di notevole importanza. I polimorfismi individuati in questo studio. nei geni implicati nel processo di angiogenesi, potrebbero costituire uno strumento importante per individuare i pazienti che potrebbero maggiormente beneficiare del trattamento aggiuntivo con BVZ, ma questi risultati necessitano di una conferma in ampi studi di coorte. Questo studio, infatti, coinvolge un numero limitato di pazienti, per la maggior parte uomini (72%); inoltre, la popolazione in esame non è stata classificata in base ai farmaci assunti per la chemioterapia classica in associazione al BVZ.

 

In conclusione, questo studio ha permesso di osservare come alcuni SNPs localizzati nei geni implicati nel processo di angiogenesi possono essere potenziali biomarcatori di prognosi in pazienti affetti da mCRC e trattati con BVZ.
 

Parole chiave: cancro colorettale metastatico, bevacizumab, ANGPT1, CD39, FGF2 E MMP9

 

Riferimento bibliografico

Gaibar M et al.  Int J Mol Sci 2021, 22(3):1381

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