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SIF Farmacogenetica
n. 133
del 29 novembre 2020
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newsletter n. 133 del 29 novembre 2020
FARMACOGENETICA E SVILUPPO DI DISCINESIA DA LEVODOPA IN PAZIENTI AFFETTI DA PARKINSON: UNO STUDIO DI COORTE
A cura della Dott.ssa Lucia Gozzo

La levodopoa (L-DOPA) è un precursore della dopamina e rappresenta il principale farmaco utilizzato nel trattamento dei sintomi della malattia di Parkinson per ristabilire livelli normali di neurotrasmettitore cere-brale (Olanow CW Mov Disord 2019,34(6):812-5; Tran TN et al. J Neural Transm 2018,125(8):1109–17; Verschuur CVM et al. N Engl J Med 2019,380(4):315–24; You H et al. Cell Tissue Res 2018,373(1):111–35). Tuttavia, pazienti trattati nel lungo termine possono sviluppare eventi avversi come la discinesia indotta da levodopa (Levodopa-induced Dyskinesia, LID; Alice M et al. J Park Dis 2012,3:189–98; Eusebi P et al. Npj Park Dis 2018,4:33; Ray Chaudhuri K et al. Mov Disord 2018,33(6):909–19; Sharma JC et al. Parkinsonism Relat Disord 2010,16(8):490–7). I principali fattori di rischio di LID sono l’età di insorgenza, la gravità e la durata della malattia e della terapia con levodopa (Alice M et al. J Park Dis 2012,3:189–98; Eusebi P et al. Npj Park Dis 2018,4:33. Ray Chaudhuri K et al. Mov Disord 2018,33(6):909–19; Sharma JC et al. Par-kinsonism Relat Disord 2010,16(8):490–7; Turcano P et al. Neurology 2018,91(24):e2238-43). Altri fattori di rischio sono il sesso femminile, l’indice di massa corporea, lo status di non fumatore, una grave compro-missione motoria e funzionale, il fenotipo non-tremor dominant, una marcata asimmetria del rapporto di cap-tazione del caudate all’esame DaTscan (Espay AJ et al. Ann Neurol 2018,84(6):797–811; Leta V et al. Expert Opin Drug Saf 2019,18(12):1203–18), la dose equivalente di levodopa (levodopa equivalent dose, LED) ed il profilo farmacogenetico di pazienti con Parkinson (Ciccacci C, Borgiani P. Neural Regen Res 2019,14(1):75; dos Santos EUD et al. J Pharm Pharmacol 2019,71(2):206-12; Kalinderi K et al. Int J Neurosci 2019,129(4):384–92; Sampaio TF et al. J Clin Pharmacol 2018,58(7):920-6; Tomlinson CL et al. Mov Disord 2010,25(15):2649–53), con eterogeneità interindividuale nella risposta al trattamento (Comi C et al. Int J Mol Sci 2017,18(2):242; Freitas M et al. Semin Neurol 2017,37(02):147–57; Kaiser R et al. Neurology 2003,60(11):1750–5; Politi C et al. NeuroMol Med 2018,20(1):1–17; Schumacher-Schuh AF et al. Pharma-cogenomics 2014,15(9):1253–71). In particolare, i polimorfismi dei recettori dopaminergici (DRD), dei tra-sportatori della dopamina (DAT), degli enzimi metabolizzatori (catecol-O-metiltrasferasi, COMT, e monoa-mino ossidasi B, MAOB) sono stati correlate con lo sviluppo di LID e possono essere utili nel monitoraggio dell’efficacia e degli eventi avversi (Kalinderi K et al. Int J Neurosci 2019,129(4):384–392; Comi C et al. Int J Mol Sci 2017,18(2):242; Politi C et al. NeuroMol Med 2018,20(1):1–17; Strafella C et al. Front Neurol. 2018,9:701).

Scopo di questo studio è stato quello di valutare la possibile influenza di varianti genetiche funzionali dei geni DRD1, DRD2, DAT1 e COMT nello sviluppo di LID nei pazienti affetti da Parkison.

 

Lo studio è stato condotto sui 220 soggetti affetti da malattia di Parkison idiopatica tra gennaio 2015 e di-cembre 2017, di età superiore ai 40 anni, in trattamento con L-DOPA in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani per almeno 2 anni. Tra i pazienti arruolati, 51 hanno presentato LID durante la malattia, con un’incidenza del 23,2%. Questi pazienti erano più giovani al momento dell’esordio, con malattia di durata più lunga e più grave, L-DOPA e LED più elevati (p<0.05). Nessuna associazione significativa tra la presenza di varianti alleliche e LID è stata rilevata. L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un’insorgenza più precoce di LID nei portatori del genotipo COMT L/L (rs4680), rispetto ai pazienti con genotipo H/L e H/H (7 versus 17 anni, p=0.041), anche se non significativa dopo correzione di Bonferroni. L’analisi multivariata ha mostrato un aumento del rischio di LID sulla base del LED (HR=1.001; p=0.009) e della presenza della variante COMT L/L (HR=2.9; p=0.010). Un effetto protettivo è stato invece osservato per la durata della terapia (HR=0.48; p=0.000) e la variante VNTR del gene DAT1 (HR=0.119; p=0.008) dopo correzione di Bonferroni. Dopo aggiustamento per LED, l’analisi di regressione ha mostrato un’associazione significativa tra lo sviluppo di discinesia e la presenza della variante COMT L/L (HR=3.84; p=0.012) ed un effetto protettivo per il polimorfismo DAT VNTR (HR=0.115; p=0.023).

 

Lo sviluppo di complicanze motorie come la LID nei pazienti con malattia di Parkinson può essere associato alla presenza di polimorfismi nei geni DRD1, DRD2, DAT1 e COMT (dos Santos EUD et al. J Pharm Phar-macol 2019,71(2):206-12; Kalinderi K et al. Int J Neurosci 2019,129(4):384–92; Politi C et al. NeuroMol Med 2018,20(1):1–17; Schumacher-Schuh AF et al. Pharmacogenomics 2014,15(9):1253–71; dos Santos EUD et al. Neuromolecular Med 2019,21(3):295-302). L’identificazione di biomarker predittivi è una priorità della ricerca nell’ambito della malattia di Parkinson, considerata la compromissione grave della vita quo-tidiana e l’aumento dei costi di trattamento (Strafella C et al. Front Neurol 2018,9:701; Balestrino R, Marti-nez-Martin P. J Neurol Sci 2017,373:173–8; Bovolenta T et al. Clin Interv Aging 2017,12:2095–108; Rodrí-guez Vicente AE et al. DrugMetab Pers Ther 2018,33(4):159–63). In questo studio non è stata riscontrata associazione significativa tra LID e presenza di varianti DRD1 e DRD2, in contrasto con dati pubblicati in precedenza (dos Santos EUD et al. J Pharm Pharmacol 2019,71(2):206-12), probabilmente a causa della di-versa metodologia utilizzata. Un’associazione significativa è stata invece riscontrata per DAT1 e COMT, sebbene non confermata dopo correzione di Bonferroni, in accordo con la letteratura (dos Santos EUD et al. J Pharm Pharmacol 2019,71(2):206-12; Kaiser R et al. Neurology 2003,60(11):1750–5; de Lau LML et al. Mov Disord 2012,27(1):132-5). Un aumento del rischio di LID è stato riscontrato in portatori di genotipo COMT LL dopo analisi di regressione di Cox, in accordo con lo studio di Sampaio et al. (Sampaio et al. J Clin Pharmacol 2018,58(7):920-6). L’allele L è stato infatti associato con una riduzione di 3-4 volte dell’attività dell’enzima COMT (Sampaio et al. J Clin Pharmacol 2018,58(7):920-6; Muellner J et al. Par-kinsonism Relat Disord 2015,21(5):471-6). Un effetto protettivo è stato, inoltre, riscontrato in presenza del genotipo VNTR DAT1 9/9 all’analisi di regressione di Cox, non confermato dopo correzione di Bonferroni.

 

In conclusione, questo studio mostra che la variante rs4680 del gene COMT è associata con LID nei pazienti con malattia di Parkison, con aumento del rischio di insorgenza in portatori del genotipo L/L.
 

Tra i limiti di questo studio troviamo le dimensioni del campione, che rende necessaria la valutazione di un numero maggiore di soggetti per confermare i risultati ottenuti.

 

Parole chiave: Parkinson, DRD1, DRD2, DAT1, COMT, levodopa

 

Riferimento bibliografico

dos Santos EUD et al. Mol Biol Rep 2020, 47(11):8997-9004

EFFETTO DEI POLIMORFISMI DI SLCO1B1 SULLA CLEARANCE DEL METOTRESSATO AD ALTE DOSI NEI BAMBINI E NEI GIOVANI ADULTI CON LEUCEMIA E LINFOMA LINFOBLASTICO
A cura delle Dott.sse Stefania Braidotti e Raffaella Franca

Il metotressato (MTX) è un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli antimetaboliti. È un antago-nista dell'acido folico e viene impiegato nel trattamento delle neoplasie ematologiche nei bambini e nei gio-vani adulti. L’aggiunta alla terapia del MTX ad alte dosi (HD, >500 mg/m2 per dose) ha significativamente migliorato la sopravvivenza dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta del tipo B (LLA-B) e ridotto le re-cidive a carico del sistema nervoso nei pazienti affetti da linfoma linfoblastico. Sebbene altamente efficace, il MTX-HD ha una ridotta finestra terapeutica e necessita pertanto di monitoraggio per ridurre il rischio di tossicità grave (ad es. mielosoppressione, mucosite, epatotossicità, nefrotossicità e neurotossicità); presenta inoltre una significativa variabilità interpaziente nella clearance (CL), con un aumento di tossicità osservabile in seguito ad una lenta eliminazione del farmaco (CL ridotta) ed efficacia ridotta in seguito a CL elevata. Il MTX è soggetto principalmente ad escrezione renale, ma sia i trasportatori presenti nei reni che nel fegato sono importanti per la CL a causa di un contributo significativo dato dalla circolazione enteroepatica. Il pa-thway del MTX è complessa ed include numerosi trasportatori ed enzimi. l polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATPs codificati dai geni SLCO) sono trasportatori coinvolti nell’entrata di vari substrati all’interno delle cellule. Il trasportatore OATP1B1 per il MTX si trova nel fegato ed è localizzato sulla membrana basolaterale degli epatociti. Il suo gene SLCO1B1 presenta diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) che ne alterano la funzione, tra cui le varianti missenso rs4149056 (c.521T>C, p.Val174Ala presente nel 15% della popolazione di origine europea e asiatica) e rs2306283 (c.388A>G, p.Asn130Asp). Studi genome-wide hanno dimostrato il ruolo delle varianti di SLCO1B1 sulla farmacocinetica del MTX, in particolare per quanto riguarda la CL, spiegando in tal modo il 10% di variabilità osservabile tra i pazienti. La sola variante SLCO1B1 521T>C spiega il 2% della variabilità, con pazienti con genotipo CC aventi, in media, una CL del MTX ridotta del 13% rispetto ai pazienti con genotipo TT.

 

Gli attuali protocolli del Children’s Oncology Group aggiustano il dosaggio del MTX-HD sulla base della superficie corporea e non tengono conto dell’impatto di eventuali fattori clinici e genetici; pertanto sarebbe possibile massimizzare l’efficacia del farmaco riducendone al minimo la tossicità generando degli algoritmi di dosaggio del MTX-HD che includano tali fattori in qualità di covariate. In particolare gli autori si sono concentrati sui due polimorfismi in SLCO1B1 (521T>C e 388A>G), valutando il loro effetto in particolare sulla CL del MTX, in 106 pazienti con neoplasie ematologiche (età mediana (range interquartile): 10.1 (0.6–27.6) anni; di cui 19 maggiorenni, 50% maschi, 83% bianchi) dopo trattamento con almeno un ciclo di MTX-HD. Il DNA genomico è stato estratto da sangue o saliva e la genotipizzazione per le varianti di interesse di SLCO1B1 è stata effettuata utilizzando pannelli MassARRAY iPLEX Gold SNP multiplex. Nella coorte di studio la frequenza dell’allele minore è risultata essere 16% per lo SNP 521T>C e 45% per lo SNP 388A>G. Sono state raccolte informazioni cliniche tra cui diagnosi, sesso, razza/etnia, età, dosaggio di MTX, livelli plasmatici di MTX seriali e valori basali di creatinina e bilirubina totale prima di ogni ciclo di MTX-HD. Tutti i soggetti hanno ricevuto MTX-HD per via endovenosa, sulla base della superficie corporea; la dose di MTX e la modalità di infusione sono stati anch’essi inclusi nella raccolta dei dati e nei modelli farma-cocinetici (n = 98, il 10% della dose totale di MTX somministrata a bolo in 0.5 ore ed il successivo 90% in 23.5 ore). I livelli plasmatici di MTX sono stati misurati mediante immunodosaggio (limiti di rilevamento 0.04–1200 μM) a 24, 42 e 48 ore dopo l'inizio della somministrazione e successivamente almeno giornal-mente fino al raggiungimento di livelli di MTX inferiori a 0.10 μM, come previsto dal protocollo di tratta-mento di ciascun paziente. Sono state analizzati i livelli plasmatici del farmaco in 1990 prelievi afferenti a 396 cicli di HD-MTX (di cui 360 a 5g/m2; valore mediano (range) per paziente per corso: 5 (1–20)).

 

I principali parametri del modello farmacocinetico bicompartimentale quali CL (L/hr), V1 (volume di distri-buzione dal compartimento centrale, L), Q (clearance intercompartimentale, L/hr) e V2 (volume di distribu-zione dal compartimento periferico, L) sono stati ottenuti inizialmente senza includere le covariate cliniche e del genotipo (Stima (SE) [95% CI]; CL: 7.14 (0.44) [6.28,8.00], V1: 24.64 (1.06) [22.56, 26.72], Q: 0.007 (0.01) [0.05, 0.09], V2: 2.50 (0.22) [2.07, 2.93]). Tali parametri mostravano una grande variabilità interindi-viduale con coefficienti di variazione di 50%, 55%, 85% e 95% rispettivamente. Tra le covariate cliniche studiate, il peso del paziente spiegava la maggior parte della variabilità riscontrata tra individui in tutti i pa-rametri farmacocinetici (P<0.001). Dopo aver incluso la covariata del peso nel modello farmacocinetico, è stato valutato il contributo degli SNP di SLCO1B1 (521T> C e 388A> G) sulla variabilità nella CL del MTX-HD. I due SNP sono stati valutati prima singolarmente (comportando in entrambi i casi un miglioramento della correlazione per il modello) e poi in combinazione, senza ulteriori miglioramenti nel modello. L'aggiunta delle singole varianti SLCO1B1 (521T> C e 388A> G) ha migliorato ulteriormente il modello (P<0.05 per ciascuna variante). Rispetto al modello farmacocinetico base, la variabilità interindividuale nei parametri CL, V1, Q, and V1 si riduceva in modo significativo introducendo le covariate cliniche e genetiche nel modello (rispettivamente 33%, 36%, 73% e 82%). Per esaminare come i genotipi di interesse influenzino la CL, sia da soli che mediante la loro interazione, è stata calcolata la CL per ogni variante genomica come percentuale rispetto alla CL prevista per il wild-type con il peso mantenuto costante. Il genotipo wild-type (TT) per la variante 521T>C è stato confrontato con qualsiasi genotipo variante (CC o CT) a causa del basso numero di pazienti con genotipo omozigote variante (n=3). Per la variante 388A>G, i tre genotipi sono stati considerati separatamente. I pazienti omozigoti wild-type SLCO1B1 521T>C ed i pazienti wild-type sia per SLCO1B1 521T>C che per 388A>G, sono stati considerati come i gruppi di riferimento per il confronto, con valore di CL del 100%. Quando entrambi i genotipi di interesse sono stati considerati congiuntamente, la CL prevista è risultata esser dipendente da entrambi i genotipi con un'apparente interazione tra queste due varianti (P=0.017). La riduzione della CL maggiore è stata osservata per i soggetti con uno o più alleli varianti per lo SNP 521T>C e wild-type (AA) per il locus 388A>G. Una riduzione minore della CL è stata osservata invece nei pazienti con uno o più alleli varianti 521T>C e uno o più alleli varianti 388A>G, suggerendo quindi che l'allele 388G possa determinare un aumento della CL per compensare la diminuzione della stessa, osservata per la variante 521T >C.

 

Lo studio eseguito ha permesso di individuare un'associazione tra la clearance del MTX-HD e le due varianti di SLCO1B1 (521T>C e 388A>G). La presenza della variante 521T>C è quindi associata a una clearance ridotta, mentre l'effetto della variante 388A>G dipende dal genotipo 521T>C, suggerendo un'interazione tra questi due genotipi. L'incorporazione del genotipo SLCO1B1 negli algoritmi di dosaggio del MTX-HD nei bambini e giovani adulti con neoplasie ematologiche potrebbe dunque aiutare a mantenere la concentrazione del farmaco all’interno di un intervallo terapeutico ottimale, minimizzando la tossicità e massimizzando l'ef-ficacia del farmaco stesso.
 

Parole chiave: variante genica, tossicità, metotressato ad

 

Riferimento bibliografico

Schulte RR et al. Clin Transl Sci 2020 Sep 22 Online ahead of print

IPOMETILAZIONE DELLA REGIONE PROMOTORE DEL GENE DEL TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA COME PREDITTORE DELLA RISPOSTA AL TRATTA-MENTO CON ANTIDEPRESSIVI NELLA DEPRESSIONE MAGGIORE – UNO STUDIO DI REPLICAZIONE
A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu

Numerosi studi sulla farmacogenetica del disturbo depressivo maggiore (DDM) hanno esaminato geni appartenenti al sistema serotoninergico e, in particolare, il gene che codifica per il trasportatore della serotonina (SLC6A4).  Nonostante l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci antidepressivi quali inibitori selettivi della ri-captazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), una percentuale di pazienti che arriva fino al 60% non mostra una risposta al primo trattamento. Il polimorfismo funzionale 5-HTTLPR, localizzato nella regione promotore del gene SLC6A4, è stato ampia-mente investigato in relazione a un suo potenziale ruolo nella predisposizione alla risposta ai farmaci antide-pressivi, ma i risultati sono stati controversi. Nei partecipanti di origine europea, ma non in quelli di origine asiatica, l’allele 5-HTTLPR S sembra essere associato ad una minore probabilità di risposta, ma l’effetto è risultato modesto. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno iniziato a indagare il ruolo dei processi epigenetici nella predizione della risposta ai trattamenti farmacologici nei disturbi dell’umore. La metilazione della regione promotore e delle regioni enhancer è generalmente associata ad un silenziamento dell’espressione genica. Nel caso del gene SLC6A4, la metilazione di un’isola CpG localizzata nella regione di controllo della trascrizione è risultata in grado di influenzare i livelli di mRNA del gene. In particolare, una ipermetilazione di tale regione, associata con una riduzione dei livelli di espressione del gene, è risultata associata a diagnosi di DDM, maggiore severità di sintomi depressivi e comorbidità con DDM nei pazienti con disturbo di panico. In uno studio precedente, gli autori hanno mostrato un’associazione tra ipometilazione della regione promotore del gene SLC6A4 e una peggiore risposta agli SSRI dopo 6 settimane di trattamento in un cam-pione comprendente 94 pazienti di origine caucasica con DDM. Scopo dell’attuale studio è stato quello di validare tale risultato in un campione indipendente di pazienti con DDM in trattamento con antidepressivi in un setting naturalistico.

 

Lo studio ha incluso 236 pazienti con DDM in accordo con i criteri del DSM-IV (138 donne, età media 48,26 ± 15,9 anni) reclutati presso l’Università di Muenster, Germania, tra il 2004 e il 2011. Sono stati inclusi soltanto pazienti trattati con antidepressivi per almeno sei settimane consecutive. I criteri di esclusione comprendevano: trattamento con inibitori delle monoammino ossidasi, con valproato o terapia elettroconvul-sivante; diagnosi di disturbo bipolare, disturbi psicotici, disturbi da abuso di sostanze, disabilità intellettiva, severe comorbidità neurologiche, neurodegenerative, cardiologiche, endocrinologiche o immunologiche. I sintomi depressivi sono stati valutati tramite la Hamilton Depression Scale (HAM-D-21) su base settimanale. Nella prima settimana, 69 pazienti hanno ricevuto SNRI, 32 SSRI, 32 antidepressivi triciclici (TCA), 85 an-tidepressivi specifici noradrenergici e serotoninergici (NaSSA), 8 inibitori della ricaptazione della noradrena-lina (NRI) e 1 un inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina. È stata effettuata una sottoanalisi in un sottogruppo comprendente 110 pazienti trattati in maniera prevalente con SSRI o SNRI.

La metilazione di nove isole CpG nella regione promotore del gene SLC6A4 è stata valutata su DNA geno-mico tramite PCR. Inoltre, il polimorfismo 5-HTTLPR è stato genotipizzato in tutti i campioni. I pazienti so-no stati quindi raggruppati in pazienti portatori di varianti associate a espressione genica ridotta (n=166) o espressione genica normale (n=56). La risposta al trattamento è stata definita in base alla variazione dello score HAM-D-21 a sei settimane rispetto alla settimana 1. L’effetto della metilazione sulla risposta al tratta-mento è stato analizzato tramite la costruzione di un modello di regressione lineare, corretto per lo score HAM-D al baseline. L’associazione tra la metilazione e la risposta valutata come variabile categorica (ridu-zione pari ad almeno il 50% dello score HAM-D alla settimana 6) o la remissione (score HAM-D ≤ 7 alla settimana 6) è stata valutata mediante la costruzione di un modello di regressione logistica.

 

I livelli medi di metilazione della regione promotore del gene SLC6A4 non sono risultati significativamente associati con età, sesso, score HAM-D-21 al baseline, età all’esordio, durata di malattia, numero di ospedalizzazioni, numero di tentativi di suicidio o genotipo del polimorfismo HTTLPR.  I livelli medi di metilazione della regione promotore del gene SLC6A4 sono risultati associati con la variazione dello score HAM-D (beta = -0,15, p = 0,015). È stata inoltre evidenziata un’associazione nominale tra le isole CpG8 (chr17:30,236,141) e CpG9 (chr17:30,236,156) e la variazione dello score HAM-D-21. Risultati simili sono stati osservati anche nel sottogruppo di pazienti trattati con SSRI o SNRI (beta = -0,21, p = 0,021).

I livelli di metilazione medi sono risultati associati anche con la risposta valutata come tratto dicotomico (riduzione HAM-D ≥50% alla settimana 6 rispetto alla settimana 1: p = 0,005, odds ratio = 1,27). Le isole CpG2 (chr17:30,236,083; p = 0,006) e CpG8 (chr17:30,236,141; p = 0,002) sono risultate associate all’outcome dopo correzione per test multipli secondo Bonferroni. Nel sottocampione di pazienti trattati con SSRI o SNRI è stata confermata l’associazione tra livelli di metilazione e risposta al trattamento (p = 0,003, odds ratio = 1,49). Infine, è stata evidenziata un’associazione significativa tra i livelli medi di metilazione e la remissione sia nell’intero campione (p = 0,01, odds ratio = 1,24) sia nel sottocampione di pazienti trattati con SSRI e SNRI (p = 0,044, odds ratio = 1,28).

 

Lo studio suggerisce che una ipometilazione del gene SLC6A4 possa essere associata a minore probabilità di risposta al trattamento e di remissione in pazienti con DDM trattati con farmaci antidepressivi per sei setti-mane. Una ipometilazione dovrebbe indurre un aumento dei livelli di mRNA del gene. Pertanto, l’osservazione di un’associazione tra ipometilazione e peggiore risposta al trattamento è in contrasto con studi precedenti che suggerivano una peggiore risposta nei carrier della variante meno attiva 5-HTTLPR S, che comporta livelli di espressione ridotti. Gli autori ipotizzano diversi fattori clinici (ad esempio storia di com-portamento suicidario) o biologici (variazioni a livello di altri geni del sistema serotoninergico) potenzial-mente in grado di spiegare questa discrepanza nei risultati, oltre alla possibilità che altre isole CpG oltre a quelle genotipizzate possano giocare un ruolo. 

I limiti dello studio comprendono la scelta di reclutare pazienti in un setting naturalistico (utilizzo di diverse classi di farmaci, differenza nei dosaggi tra i partecipanti e variazioni del farmaco e dei dosaggi nel corso del trattamento). Inoltre, l’assenza di dati di follow-up non permette di avere informazioni sulla risposta a lungo termine dei pazienti.

 
In conclusione, lo studio suggerisce un’associazione tra ipometilazione della regione promotore del gene SLC6A4 e minore probabilità di risposta agli antidepressivi a sei settimane in pazienti con disturbo depressivo maggiore.
 

Parole chiave: antidepressivi, disturbo depressivo maggiore, SLC6A4

 

Riferimento bibliografico

Schiele MA et al. Int J Neuropsychopharmacol 2020 Oct 30 Online ahead of print

FATTORI GENETICI DI RISCHIO NELLO SVILUPPO DI DANNO EPATICO INDOTTO DA TRATTAMENTI ANTI TUBERCOLOSI CON ISONIAZIDE
A cura della Dott.ssa Elena Genova

Il danno epatico indotto da farmaci (DILI, Drug-Induced Liver Injury) rientra tra le complicanze del tratta-mento con farmaci antitubercolari, specialmente in regimi contenenti l’isoniazide. Circa il 20% dei pazienti trattati con isoniazide come monoterapia, o in combinazione con altri farmaci per la tubercolosi (TB), posso-no sviluppare un aumento transiente e asintomatico degli enzimi epatici che solitamente si risolve senza la necessità di interrompere la terapia. Recentemente si è registrato che in un’ampia coorte prospettica in Cina, il 5.4% dei pazienti in terapia anti-TB ha sviluppato DILI. Nel 16% dei casi i pazienti hanno sviluppato sintomi quali epatotossicità incluso ittero e nel 5.3% insufficienza epatica acuta. L’acetilidrazina, metabolita dell’isoniazide, è generalmente considerata un fattore chiave nello sviluppo di DILI ed è prodotta dall’enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2). Questo metabolita può essere ulteriormente metabolizzato da parte dei citocromi P450 in un prodotto tossico, non ancora ben identificato, oppure da parte di NAT2 con la for-mazione di diacetilidrazina meno tossica. In letteratura si riporta che gli acetilatori veloci formano efficien-temente diacetilidrazina con conseguenti bassi livelli di acetilidrazina e del metabolita tossico prodotto dai P450. Inoltre, si ipotizza che gli acetilatori lenti, ovvero con attività di NAT2 mancante, formino più alte concentrazioni di un ulteriore metabolita tossico, ovvero l’idrazina, mediante il clivaggio del legame amidico sull’isoniazide per formare l’acido isonicotinico. Diversi studi di meta-analisi hanno identificato correlazioni tra varianti di NAT2 e sviluppo di DILI dopo assunzione di isoniazide indicando che gli acetilatori lenti hanno maggiore rischio di sviluppare la reazione avversa (odd ratio, OR variabile tra 1.59 e 6.42 dipendente dalla popolazione studiata e dal criterio utilizzato per definire gli acetilatori lenti). Oltre alle varianti di NAT2, sono stati indagati altri candidati di rischio tra cui CYP2E1, SOD2, PXR e isoforme delle GST e delle carbos-siesterasi. Anche il genotipo dell’antigene leucocitario umano (HLA) è stato identificato come fattore di ri-schio per la predisposizione allo sviluppo di DILI.

Lo scopo degli autori è quello di effettuare uno studio GWAS insieme all’analisi di geni candidati in un nuo-vo gruppo di 55 pazienti con TB di etnia indiana con DILI da isoniazide da moderata a severa e 1199 con-trolli, e in una coorte più ampia rispetto a quelle già analizzate in letteratura formata da 70 pazienti europei e 10397 controlli. La maggior parte dei casi sono stati trattati con un regime anti-TB standard mentre tutti sono stati trattati con isoniazide. Sono stati analizzati polimorfismi a singolo nucleotide mediante una meta-analisi GWAS trans-etnica insieme all’analisi del genotipo dell’HLA e di geni candidati.

 

L’analisi GWAS effettuata ha identificato un’associazione significativa per uno SNP nel gene ASTN2 (rs117491755, OR 4.37; 95% CI 2.70-7.06, P=1.8x10-9) esclusivamente per i pazienti europei. Questo gene codifica per una proteina che influenza la struttura sinaptica mediante degradazione di proteine di superficie. Tuttavia, il polimorfismo non è risultato significativo nel gruppo della popolazione indiana. Per l’HLA, è ri-sultato significativo l’aplotipo HLA‐B*52:01 (meta‐analisi OR 2.67; 95%CI 1.63‐4.37; P=9.4x10‐5) in en-trambe le coorti di pazienti. Tuttavia, dato che questo raro aplotipo, già noto come fattore di rischio per lo sviluppo di malattie autoimmuni, non è risultato presente nei pazienti che assumevano isoniazide come mo-noterapia, gli autori hanno concluso che possa non essere un buon marcatore per lo sviluppo di DILI da iso-niazide ma probabilmente da altri farmaci anti-TB. Data la scarsa significatività dell’analisi GWAS, gli autori si sono focalizzati sull’analisi di geni candidati come NAT2, il cui genotipo e fenotipo è già stato ampiamente correlato alla predisposizione allo sviluppo di DILI indotta da isoniazide. In particolare, la frequenza di NAT2*5 è risultata più bassa nei casi (OR 0.69; 95%CI 0.57‐0.83, P=0.01) mentre NAT2*6 e NAT2*7 sono risultate più frequenti (OR 1.89; 95%CI 0.84‐4.22; P=0.004). In questo studio NAT2*5 è risultato un fattore protettivo mentre NAT2*6 e NAT2*7 sono risultati fattori di rischio in entrambe le coorti analizzate. Infine, gli autori hanno studiato altri 4 geni potenzialmente rilevanti nello sviluppo della reazione avversa ovvero CYP2E1, CES1, CES2, PXR e NR112 nessuno dei quali ha evidenziato risultati significativi.

In conclusione, gli autori hanno identificato delle varianti del gene NAT2 correlate al rischio di sviluppo di DILI nelle coorti analizzate mentre il genotipo HLA è risultato poco influente. Sarà necessario replicare i dati ottenuti in una coorte più ampia di pazienti al fine di confermare i dati ottenuti.

 
I risultati ottenuti suggeriscono che i gli alleli varianti NAT2*6 e NAT2*7 a singolo nucleotide nel gene NAT2 possano essere un indicatore di predisposizione allo sviluppo di DILI in pazienti con tubercolosi in te-rapia con isoniazide.
 

Parole chiave: SNPs, NAT2, NAT2*6, NAT2*7, DILI, isoniazide, tubercolosi

 

Riferimento bibliografico

Nicoletti P et al. Clin Pharmacol Ther 2020 Nov 1 Online ahead of print

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