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SIF Novità Regolatorie
n. 62
del 8 marzo 2020
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SIF Novità Regolatorie
newsletter n. 62 del 8 marzo 2020
Conferenza sulla Farmaceutica “European Regulatory Conference”

Il 21 febbraio 2020 si è svolta a Catania, presso l’Aula Magna “Umberto Scapagnini”, la Conferenza sulla Farmaceutica, che ogni anno coinvolge e stimola gli operatori del settore Farmaceutico su temi di grande interesse regolatorio. Quest’anno l’evento ha assunto le vesti di un Forum internazionale, con la partecipazione di esperti di discipline regolatorie europei, e non solo, con l’obiettivo di approfondire le discrepanze in termini di accesso ai medicinali tra i pazienti dei singoli stati membri, derivanti da una differente valutazione del valore di un nuovo farmaco, del suo grado di innovatività, del suo “place in therapy” da parte degli organismi di Health Technology Assessment (HTA) nazionali e (in alcuni contesti) regionali e locali. Gli esperti hanno concordato sulla necessità di un’armonizzazione e standardizzazione delle procedure e delle raccomandazioni degli organismi di HTA tra i paesi, che necessita di un accordo condiviso a livello europeo su alcuni punti fondamentali come la valutazione degli endpoint utilizzati sia negli studi clinici che negli studi di real-life, la qualità delle evidenze, comprese quelle generate post-approvazione, la definizione del valore terapeutico e del valore terapeutico aggiunto.

Associazione tra l’uso di endpoint surrogati in studi registrativi e valutazioni di Health Technology Assessment: un’analisi retrospettiva delle raccomandazioni del NICE e del CADTH per i farmaci antitumorali
A cura della Dott.ssa Daniela C. Vitale

Gli endpoint surrogati, come la sopravvivenza libera da progressione (PFS), sostituiscono negli studi sui farmaci antitumorali gli endpoint rilevanti per il paziente, quali l’overall survival (OS) o la qualità della vita (QoL). (Fleming TR, Powers JH. Stat Med. 2012;31(25):2973–2984).

L’utilizzo di endpoint surrogati determina diversi benefici, poiché consente di effettuare studi di più breve durata, con dimensioni del campione più piccole e a costi inferiori e di conseguenza favorisce l’early access ai nuovi medicinali (Clarke JM et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(6):804–808; Fischer A et al. Int J Technol Assess Health Care. 2018;34(3):300–316; Rocchi A et al. Cost Eff Resour Alloc. 2013;11(1):31).

Una revisione sistematica del 2018 ed una meta-analisi del 2019 non hanno mostrato un’associazione significativa tra PFS e QoL e OS (Kovic B et al. JAMA Intern Med. 2018;178(12):1586– 1596; 8; Haslam A et al. Eur J Cancer. 2019;106:196– 211).

Per la valutazione di un medicinale ai fini del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, l’EMA si basa sul profilo rischio-beneficio di un farmaco. Tuttavia, la valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) da parte di organismi come il NICE in Inghilterra e il CADTH in Canada, prende in considerazione anche l’efficacia clinica a lungo termine ed il costo del trattamento in relazione alla sua efficacia.

Gli endpoint utilizzati negli studi registrativi possono influenzare le decisioni di HTA. Gli organismi di HTA hanno, infatti, una preferenza per gli endpoint rilevanti rispetto a quelli surrogati soprattutto nelle decisioni riguardanti la rimborsabilità (Pavlovic M. Front Med 2016; 3:56; Jonsson B et al. Clin Pharmacol Ther. 2017;101(5):577–579; Elston J et al. Int J Technol Assess Health Care. 2009;25(1):6–13).

Secondo uno studio su 21 agenzie internazionali di HTA, la maggior parte delle organizzazioni prevede nelle proprie linee guida che un endpoint surrogato sia accettabile solo in situazioni eccezionali, in cui la sua validità sia stata dimostrata sulla base di fattori quali una forte associazione statistica e la plausibilità biologica e fisiopatologica (Garrido MV et al. Int J Technol Assess Health Care. 2009;25(3):315–322).

L’obiettivo di questo studio è quello di valutare se l’uso di endpoint surrogati negli studi registrativi su farmaci antitumorali autorizzati dall’EMA abbia influito sulle raccomandazioni formulate dagli organismi di HTA in Inghilterra (NICE) e Canada (CADTH).

In particolare, sono stati valutati i farmaci antitumorali autorizzati nel periodo 01/01/2012 – 31/12/2016 esclusivamente per il trattamento di patologie tumorali e sono stati identificati tutti gli studi registrativi condotti, tramite una revisione sistematica degli assessment report pubblici. I risultati di tali studi sono stati classificati in 4 gruppi: (1) studi che hanno dimostrato un guadagno statisticamente significativo in OS, (2) in PFS, (3) in disease response (DR) (ad es. tasso di risposta) e (4) quelli che non hanno mostrato evidenze di beneficio in studi comparativi (ad es. trial senza gruppo di confronto). Le indicazioni farmacologiche sono state quindi analizzate in base alla categorizzazione e alle raccomandazioni di HTA elaborate dal NICE o dal CADTH.

Delle 42 indicazioni oncologiche raccomandate dal NICE, 15 (36%) hanno dimostrato benefici in termini di OS. Queste indicazioni avevano meno probabilità di ricevere una raccomandazione dal NICE rispetto a quelle senza benefici in OS (P = 0.04). Nei modelli di probabilità lineari, la disponibilità del dato relativo al vantaggio ottenuto in termini di OS non era associata alle raccomandazioni del NICE (P = 0.32). Farmaci antitumorali considerati costo-efficaci avevano una probabilità maggiore del 55,6% (IC 95%: 38,9% -72,3%) di ricevere una raccomandazione dal NICE rispetto a quelli che non lo erano. In Canada, 15 delle 37 (41%) indicazioni che sono state raccomandate hanno mostrato benefici in termini di OS. Non è stata rilevata alcuna associazione tra endpoint surrogati e raccomandazioni del CADTH basati su statistiche descrittive (P = 0.62) o su modelli di probabilità lineari (P = 0.73).

 

In conclusione, l’uso di endpoint surrogati negli studi con farmaci antitumorali non è associato alla decisione degli organismi di HTA del NICE e del CADTH di rigettare un farmaco, sebbene per il NICE le probabilità di raccomandare farmaci che mostrano benefici in termini di OS siano risultate inferiori rispetto a quelle dei medicinali con benefici in PFS o DR. Inoltre, anche tenendo in considerazione altri fattori, quali l’esistenza di un unmeet need, la designazione di farmaco orfano e la costo-efficacia, la dimostrazione di OS non ha influenzato in modo significativo le raccomandazioni, al contrario della costo-efficacia.

Questo studio solleva pertanto diversi interrogativi in merito ai modelli di costo-efficacia del NICE, considerato che diversi studi hanno dimostrato una relazione poco chiara tra PFS e OS o QoL.

Infine, tenuto conto che nessuno dei fattori analizzati ha dimostrato di influenzare le raccomandazioni del CADTH, è necessaria maggiore chiarezza sulle valutazioni dei farmaci antitumorali in Canada al fine di garantire la trasparenza.

 

Parole chiave: farmaci antitumorali , endpoint surrogati, Health Technology Assessment

Riferimenti bibliografici

Ashlyn Pinto MSc et al. Value in health 2019; article in press

Orizzonte farmaci. AIFA ha pubblica il rapporto 2020 “Orizzonte farmaci”

AIFA ha pubblicato il rapporto “Orizzonte Farmaci”; tale documento che rientra tra le attività di Horizon Scanning dell’Agenzia, ha lo scopo di fornire ai cittadini e agli operatori sanitari informazioni sui nuovi medicinali e sulle nuove terapie promettenti, autorizzate nell’Unione Europea nel 2019 o che potrebbero essere autorizzati nel corso del 2020. In alcuni casi, si tratta di terapie che potrebbero avere un impatto significativo sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e che, di conseguenza, impegneranno l’Agenzia nella definizione di strategie idonee a garantire ai cittadini l’accesso a cure innovative e personalizzate.

 

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Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’EMA: highlights del meeting di gennaio 2020

Nel corso dell’ultimo meeting Il CHMP, ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per quindici medicinali, tra nuove entità chimiche, biosimilari, medicinali equivalenti e medicinali ibridi. È stata approvata, inoltre, l’estensione di indicazioni per 6 specialità medicinali.

 

Maggiori informazioni:

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Designazione PRIME per una immunoterapia a base di cellule T per malattie virali gravi

L’EMA ha concesso oggi la designazione PRIME (PRIority MEdicines) ad una terapia a base di cellule T multi-virus specifiche allogeniche (ALVR105) per il trattamento di infezioni gravi da virus BK, citomegalovirus, herpesvirus umano 6, virus di Epstein Barr e/o adenovirus in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

La designazione PRIME offre un iter regolatorio accelerato in Europa, per quelle terapie riconosciute come promettenti per bisogni medici insoddisfatti.

Questa designazione è stata riconosciuta sulla base dei dati positivi di uno studio di fase II, nel quale più del 90% dei pazienti non rispondenti alle terapie convenzionali ha ottenuto una riposta clinica completa o parziale con ALVR105.

 

Maggiori informazioni sono disponibili al seguente link:

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On-label o Off-label? Superamento delle barriere regolatorie e finanziare per assicurare l’accesso ai medicinali “repurposed” ai pazienti con patologie oncologiche
A cura della Dott.ssa Lucia Gozzo

Il “drug repurposing” rappresenta una strategia di sviluppo per nuove indicazioni di medicinali approvati e ben caratterizzati (Ashburn and Thor. Nat. Rev. Drug Discov. 2004. 3 (8), 673–683). Una definizione regolatoria formale della procedura non esiste (Langedijk et al. Drug Discov. Today. 2015. 20 (8), 1027–1034), ma sono chiari i vantaggi rispetto allo sviluppo de novo, tra cui i ridotti tempi di ricerca e sviluppo, i potenziali costi limitati e il minor rischio di fallimento, essendo in questo caso il profilo di sicurezza del medicinale già noto (Bertolini et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015. 12 (12), 732–742; Pushpakom et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2019. 18 (1), 41–58). Più di 280 medicinali hanno dimostrato un potenziale come molecole anti-tumorali (Pantziarka et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018. 14 (8), 455–456) e circa 70 di questi sono in una fase avanzata di valutazione clinica (studi di fase II/III, studi di fase III, studi di fase III/IV), in più del 90% dei casi come studi no-profit. Un esempio emblematico di prodotti che si sono rivelati medicinali anti-tumorali è rappresentato dall’acido retinoico (ATRA), un derivato della vitamina A registrato per la terapia dell’acne e autorizzato successivamente in Europa per i pazienti con leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi. Tuttavia, esiste un notevole gap tra le evidenze scientifiche e l’introduzione nella pratica clinica (Verbaanderd et al. Trends Cancer. 2017. 3 (8), 543–546; Breckenridge and Jacob. Nat. Rev. Drug Discov. 2018. 18 (1), 1–2). Il contesto regolatorio attuale prevede essenzialmente due modalità per poter garantire l’accesso dei pazienti ai medicinali “repurposed”. La prima opzione è quella di autorizzare la nuova indicazione in modo che diventi on-label attraverso le procedure regolatorie stabilite dalle normative europee e nazionali, sebbene non esista una linee guida regolatoria specifica in merito. La seconda opzione è quella di permettere la prescrizione della nuova indicazione come off-label, sulla base delle procedure nazionali, non essendo prevista una regolamentazione europea.

Nel primo caso, l’azienda titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un medicinale può sottomettere richiesta di variazione di tipo II o di estensione dell’autorizzazione (European Medicines Agency. EMEA-H-19984/03 Rev. 82. 2019. Vol. 29; European Commission. Off. J. Eur. Union. 2013. 56, C 223/1–79) o può chiedere una nuova AIC. Le richieste possono essere in parte supportate da dati disponibili in letteratura. In caso di usi consolidati con disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia forti, derivanti da un utilizzo estensivo e continuativo nella nuova indicazione per almeno 10 anni, è possibile, inoltre, richiedere un’autorizzazione sulla base di soli dati di letteratura. Il mitotano, ad esempio, è stato autorizzato in Europa nel 2004 sulla base di 220 studi pubblicati riguardanti il trattamento del carcinoma surrenalico per il quale il prodotto era utilizzato fin dal 1959 (European Medicines Agency. EPAR. 2013. Vol. EMA/423898). Il passo successivo al riconoscimento della nuova indicazione è la ridefinizione del prezzo e della rimborsabilità a livello nazionale (Murteira et al. J. Mark Access Heal Policy. 2014. 2 (1); Minghetti et al. Med. Access Point Care. 2017. 1 (1), e87–e97; Nayroles et al. J. Mark Access Heal Policy. 2017. 5 (1), 1298190).

Nonostante sia un processo relativamente economico rispetto allo sviluppo de novo di un medicinale, l’approvazione di una nuova indicazione comporta comunque dei costi, tra cui le spese di sottomissione della richiesta di autorizzazione, di scientific advise, di farmacovigilanza. Pertanto, spesso le aziende scelgono di non investire nell’estensione delle indicazioni terapeutiche di un prodotto, soprattutto dopo la scadenza della copertura brevettuale (Langedijk et al. Drug Discov. Today. 2016. 21 (2), 348–355). Al contrario, l’utilizzo off-label può rappresentare un beneficio per l’azienda, consentendo di fatto un’estensione della popolazione trattata senza la necessità di sottomettere una domanda di variazione o estensione (Sachs et al. JAMA- J.Am. Med. Assoc. 2017. 318 (24), 2421–2422; STAMP European Commission expert group. 2017. STAMP 6/31). Gli enti di ricerca e l’accademia sono spesso i promotori degli studi di “repurposing” ma non possono richiedere un’estensione delle indicazioni, pur in mancanza di ostacoli legali per l’eventuale richiesta di una nuova AIC (Sachs et al. JAMA- J.Am. Med. Assoc. 2017. 318 (24), 2421–2422; Davies et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017. 83 (7), 1595–1601). Gli alti costi e le problematiche amministrative che disincentivano le aziende dal procedere non possono infatti essere sostenuti da enti no-profit per mancanza di infrastrutture, risorse ed expertise (Weir et al. Cancer Res. 2012. 72 (5), 1055–1058). Attualmente, inoltre, gli incentivi regolatori disponibili per lo sviluppo di molecole da parte delle aziende, non sono applicabili agli enti no-profit e all’accademia.

Anche se l’uso off-label può garantire un accesso precoce a nuove opzioni terapeutiche, solleva diverse questioni di natura etica e legale (Lenk and Duttge. Ther. Clin. Risk Manag. 2014. 10, 537–546) e rischi per pazienti, medici e per l’intero sistema. Tra queste ricordiamo l’incertezza delle evidenze scientifiche a supporto (Nayroles et al. J. Mark Access Heal Policy. 2017. 5 (1), 1298190) e la responsabilità medica nel caso il paziente sperimenti eventi avversi (Lenk and Duttge Ther. Clin. Risk Manag. 2014. 10, 537–546). Inoltre, non tutti gli stati garantiscono la rimborsabilità dei medicinali off-label, pertanto il costo può essere a carico del paziente.

Considerato che la pipeline dei medicinali candidabili al “repurposing” è destinata a crescere, è necessario superare le barriere regolatorie messe in evidenza, in modo da favorire il riconoscimento delle nuove indicazioni come on-label, che rappresenta la strategia più sostenibile e con minor rischi nel lungo termine. Per questo nel 2019 l’European Commission expert group on Safe and Timely Access to Medicines for Patients (STAMP) ha creato un gruppo di lavoro per supportare le accademie e i promotori no-profit nel “drug repurposing”.

In conclusione il “repurposing” dei medicinali consente di accelerare l’accesso a opzioni terapeutiche sicure ed a prezzi accessibili. Esistono, tuttavia, numerosi ostacoli nel riconoscimento delle nuove indicazioni come on-label, che potrebbero essere superati con la collaborazione di tutti gli attori coinvolti.

 

Parole chiave: medicinali “repurposed”, patologie oncologiche, on-label/off-label

Riferimenti bibliografici

Verbaanderd C et al. Front. Pharmacol. 2020. 10:1664. doi: 10.3389/fphar.2019.01664.

Parere europeo positivo per la formulazione orale dell’antidiabetico semaglutide

Il CHMP dell’EMA ha dato parere favorevole all’approvazione della formulazione orale di semaglutide, il primo agonista del rettore del GLP-1 che non ha bisogno di essere iniettato. Il parere favorevole è supportato dai risultati di studi randomizzati che hanno dimostrato una riduzione dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) in misura superiore con semaglutide orale rispetto a quanto osservato con placebo, analogamente ai trattamenti con GLP-1 iniettabili. Lo studio PIONEER 3 ha confrontato il farmaco con l’inibitore iniettabile DPP-4 sitagliptin, evidenziando riduzioni significativamente maggiori di HbA1c con semaglutide orale. Un altro studio ha evidenziato una superiorità di semaglutide orale rispetto all’inibitore SGLT-2 empagliflozin per il raggiungimento dell’endpoint di HbA1c inferiore al 7%. Inoltre, il trattamento con semaglutide orale ha portato ad una riduzione del peso corporeo fino a 4,4 kg. Il farmaco si è dimostrato sicuro e ben tollerato in tutto il programma PIONEER, e l’evento avverso più comune, la nausea lieve-moderata, è diminuito nel corso del trattamento. La sicurezza cardiovascolare è risultata, inoltre, pari a quella della forma iniettabile precedentemente approvata.

 

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FDA approva il primo farmaco specifico per l’allergia alle arachidi

L’FDA ha autorizzato il primo trattamento specifico per contrastare l’allergia alle arachidi, una patologia su base immunitaria molto diffusa che in alcuni pazienti può assumere forme anche gravi che mettono il paziente a rischio della vita se entra in contatto con l’allergene.

Il farmaco utilizza dosi progressivamente crescenti di farina di arachidi per desensibilizzare i pazienti nel tempo.

Il prodotto non è indicato per il trattamento d’emergenza delle reazioni allergiche, compresa l’anafilassi.

L’approvazione è supportata dai dati dello studio registrativo di fase III PALISADE, che ha dimostrato l’efficacia su tutta la popolazione di pazienti allergici alle arachidi di età compresa tra i quattro e i 55 anni, e dallo studio RAMSES in fase avanzata. Inoltre, sono stati considerati i risultati degli studi di Fase II ARC001 e ARC002 così come i dati di ARC004, ARC008 e ARC011, che sono tutt’ora in corso.

Alla fine dello studio PALISADE, un trial di 24 settimane, il 67% dei pazienti che hanno assunto il farmaco è stato in grado di resistere all’esposizione a 600 mg di proteine di arachidi, rispetto al 4% dei pazienti che hanno assunto un placebo.

Tuttavia i pazienti hanno mostrato tassi più elevati di interruzione del trattamento, reazioni allergiche sistemiche ed esofagite eosinofila rispetto al placebo. Il

 

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L’FDA approva il tazemetostat per il sarcoma epitelioide inoperabile

L’FDA ha concesso un’approvazione accelerata al tazemetostat per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età ≥16 anni con sarcoma epitelioide metastatico o localmente avanzato non idoneo alla resezione completa.

L’approvazione si basa principalmente sui risultati di uno studio di fase II a braccio singolo, che ha dimostrato un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 15% (risposta completa dell’1,6% e un tasso di risposta parziale del 13%). Tra i responder, il 67% ha avuto una durata di risposta (DOR) ≥ 6 mesi.

Tra i pazienti arruolati, l’età mediana era di 34 anni (range, 16-79), e il 63% era di sesso maschile. Inoltre, il 44% aveva una malattia prossimale, il 92% aveva un ECOG performance status di 0 o 1, e l’8% aveva un ECOG performance status di 2. Il 77% dei pazienti ha subito un intervento chirurgico e il 61% ha ricevuto una chemioterapia precedente.

Ulteriori dati hanno mostrato che gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 37% dei pazienti con tazemetostat; gli eventi gravi che si sono verificati in ≥3% dei pazienti includevano emorragie, versamenti pleurici, infezioni cutanee, dispnea, dolore e difficoltà respiratorie. Gli eventi avversi più comuni (≥20%) sono stati dolore, stanchezza, nausea, diminuzione dell’appetito, vomito e costipazione.

 

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Normative sui Prontuari Terapeutici Regionali (pubblicate nei mesi di Gennaio - Febbraio 2020)

Oggetto
Regione
Tipo atto
Numero
Aggiornamento della Rete Regionale per le Malattie Rare secondo il modello delle reti cliniche regionali e delle reti europee per le malattie rare
Toscana
Delibera Giunta Regionale
233
Aggiornamento dei Centri autorizzati dalla Regione alla prescrizione dei medicinali per il trattamento della Psoriasi precedentemente individuati con nota prot. AOO/081/5495 del 07.11.2019
Puglia
Circolare
20/02/2020
Aggiornamento dei Centri autorizzati dalla Regione alla prescrizione dei medicinali per il trattamento dei Condilomi
Puglia
Circolare
04/02/2020
Individuazione dei centri regionali per il trattamento dei pazienti con terapie CAR-T nella Regione Piemonte
Piemonte
Delibera giunta Regionale
6-982
Individuazione centri prescrittori nuove indicazioni dei medicinali Adcetris®, Lenvima®, Keytruda®, Opdivo®, Venclyxto ®, Mekinist® e Erleada®”
Liguria
Altro
21
Approvazione aggiornamento periodico Prontuario Terapeutico Regionale (PTR)
Calabria
Altro
2
Aggiornamento dell’elenco delle farmacie ospedaliere in possesso dei requisiti per la preparazione del medicinale bevacizumab per uso intravitreale – Centri autorizzati alla prescrizione del medicinale bevacizumab per uso intravitreale
Lombardia
Circolare
28/01/2020
Aggiornamento n. 46 del Prontuario Terapeutico Ospedaliero/Territoriale della Regione Sicilia
Sicilia
Circolare
30/01/2020
Determina AIFA 3 gennaio 2020. Specialità medicinale Adynovi® (rurioctocog alfa pegol- Fattore VIII della coagulazione)
Campania
Circolare
29/01/2020
Aggiornamento dicembre 2019 del prontuario terapeutico regionale (Dd 146/20)
Emilia Romagna
Determinazione
1416
Aggiornamento della Rete Regionale per le Malattie Rare secondo il modello delle reti cliniche regionali e delle reti europee per le malattie rare
Toscana
Delibera Giunta Regionale
133

Direttore responsabile: Prof. Filippo Drago (Università di Catania; Centro Regionale di Farmacovigilanza, AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania)

Hanno collaborato a questo numero: Lucia Gozzo (AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania), Laura Longo (Centro Regionale di Farmacovigilanza, AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania), Silvana Mansueto (Centro Regionale di Farmacovigilanza, AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania), Daniela C. Vitale (Centro Regionale di Farmacovigilanza, AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania), Giuseppe Benfatto (Centro Regionale di Farmacovigilanza, AOU Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania).

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