Stroke e altri fattori di rischio cardiovascolare (in particolare l’aumento della pressione arteriosa) costituiscono un elemento importante per lo sviluppo di forme di demenza sia di origine vascolare che degenerativa e di alterazioni cognitive. Il blocco del sistema renina-angiotensina (SRA) riduce le percentuali di eventi cardiovascolari maggiori, compreso lo stroke, soprattutto mediante una riduzione della pressione arteriosa. Fino a che punto il beneficio di questi trattamenti si estenda alla prevenzione della demenza è però oggetto di dibattito. Gli studi ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) hanno riportato gli effetti dei trattamenti con un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) e un ACE-inibitore sugli esiti cardiovascolari maggiori in pazienti con patologie cardiovascolari o diabete ad alto rischio senza insufficienza cardiaca (vedi Newsletter n. 12 del 15-04-2008; n. 21 del 15-09-2008; n. 23 del 15-10-2008; n. 41 del 01-08-2009). Il presente studio ha esaminato gli effetti del blocco del SRA sulla funzione cognitiva di pazienti arruolati in questi 2 RCT. TRANSCEND e ONTARGET hanno avuto luogo in 40 nazioni presso 733 centri. Questi studi hanno arruolato pazienti di entrambi i sessi di età ≥55 anni con diagnosi di patologie cerebrovascolari, delle arterie coronariche, dei vasi periferici o diabete con danno d’organo terminale, senza indicazioni definite (es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ostruzione primaria valvolare o del flusso cardiaco in uscita emodinamicamente significativa) o controindicazioni ai trattamenti in studio (es. impossibilità all’interruzione o ipersensibilità nota a terapie con ARB o ACE-inibitori). Sono stati esclusi dallo studio soggetti con comorbidità significative o con situazioni sociali che impedissero follow-up pratici e sicuri nel lungo periodo, e pazienti con condizioni mediche specifiche quali pericardite costrittiva, patologie cardiache congenite complesse, sincope ad eziologia sconosciuta, interventi chirurgici cardiaci e di rivascolarizzazione nei 3 mesi precedenti, ipertensione non controllata indipendentemente dal trattamento (pressione sistolica >160 mm Hg o pressione distolica >100 mm Hg), trapianto di cuore, stroke causato da emorragia subaracnoidea, stenosi delle arterie renali maggiori, concentrazioni di creatina >265 mmol/L, disfunzioni epatiche significative, differente patologia cardiovascolare pregressa o in presenza di prognosi infausta. I pazienti eleggibili hanno iniziato lo studio con un periodo di run-in di 3 settimane in singolo cieco nel quale le dosi dei farmaci sono state titolate opportunamente. Nello studio ONTARGET, 25.620 (88%), dei 29.019 pazienti entrati nella fase run-in, sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg/die (n=8.542), ramipril 5 mg/die (n=8.576), telmisartan 80 mg/die + ramipril 5 mg/die double-dummy (n=8.502). Dopo 2 settimane, nel gruppo ramipril la dose del farmaco è stata incrementata a 10 mg/die. Nello studio TRANSCEND, dei 6.666 pazienti entrati nella fase run-in, 5.926 (89%) sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg/die (n=2.954) e placebo (n=2.972). Sono state effettuate visite di follow-up alla sesta settimana, dopo 6 mesi e poi ogni 6 mesi fino alla fine dello studio. Durante il periodo di follow-up sono state acquisite informazioni sulla funzionalità cognitiva usando il Mini-Mental State Examination (MMSE), al fine di individuare demenza o significativo indebolimento cognitivo. Le misure principali di esito per questa analisi comprendevano: 1) deficit cognitivo, definito o dalla diagnosi di demenza/deficit cognitivo riportata dagli investigatori e confermata dal medico specialista, o da uno score al MMSE minore o uguale a 23 durante il follow-up, in pazienti che non avevano riportato demenza o deficit cognitivi al basale; 2) declino cognitivo definito come una perdita di 3 o più punti tra il punteggio al MMSE al basale e quello registrato durante il follow-up. Sono state inoltre confrontate, tra i differenti gruppi di trattamento, le variazioni nei punteggi del MMSE ottenute nella valutazione finale rispetto a quella iniziale. L’analisi è stata condotta al fine di stimare, tramite un modello di regressione logistica, l’odds ratio (OR) per gli esiti dicotomici. Le variabili considerate nel modello di regressione sono state: età, sesso, livello scolastico (≥9 e
Pancreatite acuta in associazione a diabete di tipo 2 e farmaci antidiabetici: uno studio di coorte basato sulla popolazione
A cura della Dott.ssa Paola Cutroneo
La pancreatite acuta viene definita come un processo infiammatorio acuto del pancreas. Da quanto riportato in letteratura, questa patologia mostra variazioni geografiche nella popolazione generale con tassi di incidenza nei paesi occidentali che risultano compresi tra 4 e 100 casi per 100.000 anni-persona. È stato tra l’altro osservato un notevole incremento dell’incidenza della pancreatite acuta negli ultimi 40 anni, in coincidenza con un trend in aumento di diabete di tipo 2 e obesità, patologie associate a svariati fattori di rischio per l’insorgenza di processi infiammatori del pancreas. Alcuni studi osservazionali hanno riportato un rischio di pancreatite acuta tra i pazienti diabetici 2-3 volte più elevato rispetto alla popolazione generale. Le informazioni disponibili su questa associazione, ed in particolare sull’eventuale influenza dei trattamenti antidiabetici, sono piuttosto limitate. Al fine di determinare il rischio di pancreatite acuta in pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2, è stato effettuato in Inghilterra uno studio di coorte basato sulla popolazione con analisi caso-controllo di tipo nested, utilizzando l’Health Improvement Network Database (THIN). Il THIN è un database longitudinale costituito da dati diagnostici e di prescrizione registrati dai medici di medicina generale del Regno Unito nella loro pratica clinica quotidiana. Nello studio di coorte, condotto tra il gennaio 1996 ed il 31 dicembre 2006, la popolazione di origine includeva tutti gli individui di età compresa tra 20 e 79 anni, arruolati dal proprio medico nel THIN da almeno due anni, che avevano ricevuto la prima prescrizione farmacologica almeno un anno prima di essere reclutati nello studio ed un contatto sanitario nei due anni precedenti. Sono stati esclusi i soggetti con storia pregressa di cancro (eccetto cancro cutaneo non melanotico) o patologia pancreatica. Per incompletezza dei dati, sono stati censurati i pazienti di età ≥70 anni con follow-up superiore ad un anno e numero di visite inferiore a 2 nel periodo di osservazione. Sono state individuate due coorti all’interno della popolazione originaria: una coorte costituita da pazienti affetti da diabete di tipo 2 ed una formata da individui non affetti da diabete, selezionati dalla popolazione generale. I soggetti sono stati seguiti per un periodo di follow-up che si concludeva al momento della comparsa di uno dei seguenti endpoint: diagnosi registrata di pancreatite acuta, cancro, compimento di 80 anni di età, morte, termine del periodo di studio. Su una coorte di 85.525 pazienti diabetici e 200.000 individui non affetti da diabete selezionati dalla popolazione generale, sono stati confermati 419 casi incidenti di pancreatite acuta, di cui 243 nella popolazione generale e 176 nella coorte dei pazienti diabetici. I tassi di incidenza crudi corrispondevano, rispettivamente, a 30,1 e 54,0 per 100.000 anni-persona. Il valore aggiustato del rapporto dei tassi di incidenza nei pazienti diabetici era di 1,77 (IC 95%: 1,46-2,15), corrispondente ad un aumento del rischio di insorgenza del primo episodio di pancreatite acuta di circa il 79% rispetto alla popolazione generale. Nella coorte complessiva è stata individuata un’associazione tra età e comparsa di pancreatite. Rispetto ai pazienti di età inferiore ai 40 anni, il rischio aumentava nei soggetti appartenenti alle fasce d’età 40-59, 60-69, ≥70 anni, rispettivamente del 17%, 20% e 50% (Ptrend 0,02). Andando a valutare un eventuale effetto di interazione, è stato identificato un trend significativo di ridotta associazione tra diabete e pancreatite acuta con l’aumentare dell’età (P=0,019). I risultati non si modificavano sulla base del sesso dei pazienti. Nell’analisi caso-controllo nested, dopo aggiustamento per fattori multipli (comorbidità, esposizione a farmaci, variabili demografiche e riguardanti lo stile di vita), l’entità dell’associazione nei pazienti diabetici si riduceva (OR aggiustato 1,37; 0,99-1,89). Tra i farmaci antidiabetici, gli utilizzatori correnti di insulina presentavano un rischio ridotto di pancreatite acuta (OR aggiustato 0,35; 0,20-0,61) rispetto ai non utilizzatori. Inoltre, l’utilizzo pregresso di sulfaniluree era associato ad aumento significativo di pancreatite (OR aggiustato 2,58; 1,34-4,96) rispetto al non uso. Analizzando l’impatto della durata del trattamento antidiabetico (breve = <1 anno; media = 1-3 anni; lunga = >3 anni), una riduzione del rischio di pancreatite acuta è stato osservato per l’insulina utilizzata a breve, medio e lungo termine e per la metformina a lungo termine; un aumento è stato invece rilevato tra gli utilizzatori a lungo termine di sulfaniluree, e nessuna variazione statisticamente significativa tra gli utilizzatori di altri farmaci antidiabetici. Infine, è stato riscontrato un incremento dell’incidenza di pancreatite acuta in associazione a fumo, consumo di alcool ≥30 unità settimanali, anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, uso corrente di paracetamolo e di ACE-inibitori. Il principale limite dell’analisi consiste nel fatto che, nonostante i dati siano stati aggiustati per svariati potenziali fattori di rischio di pancreatite acuta, è possibile che non siano stati presi in debita considerazione ulteriori fattori di confondimento. I risultati di questo studio confermano che il diabete di tipo 2 potrebbe essere associato ad un lieve incremento del rischio di pancreatite acuta. Tale rischio è risultato più elevato nei pazienti più giovani. L’uso di insulina e l’impiego a lungo termine di metformina nel diabete di tipo 2 sembrano ridurre l’incidenza di pancreatite acuta, mentre quello a lungo termine delle sulfaniluree potrebbe incrementarla. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare queste associazioni. Parole chiave: antidiabetici/diabete, pancreatite acuta, studio di coorte basato su popolazione. Conflitto di interesse: lo studio è stato sponsorizzato dall’azienda farmaceutica Novartis. Riferimento Bibliografico Gonzalez-Perez A et al Acute pancreatitis in association with type 2 diabetes and anti-diabetic drugs: a population-based cohort study. Diabetes Care 2010; doi: 10.2337/dc10-0842.
Step-up therapy con tiotropio bromuro in adulti con asma non controllata: lo studio TALC (Tiotropium Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid)
A cura della Dott.ssa Laura Franceschini
Molti adulti affetti da asma bronchiale hanno un inadeguato controllo dei sintomi con la sola terapia corticosteroidea; le opzioni terapeutiche per un miglior controllo sono: introduzione in terapia di farmaci anti-leucotrieni, β-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) o aumento della dose di corticosteroidi inalatori. Recentemente, la FDA ha sollevato delle perplessità riguardo all’utilizzo di LABA con l’indicazione di ridurre, ove possibile, l’utilizzo di tali farmaci, comportando contestualmente la necessità di altre strategie terapeutiche. L’utilità degli anticolinergici nell’asma non è ancora stata dimostrata: una review Cochrane (Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD003269) sull’impiego dell’ipratropio bromuro non evidenziava vantaggi per il suo utilizzo routinario in pazienti asmatici, mentre l’efficacia di tiotropio non è stata ancora stabilita. Il tiotropio è un farmaco anticolinergico a lunga durata d’azione con un’emivita superiore a 24 ore, approvato per il trattamento della BPCO, ma non dell’asma. Nello studio, con disegno crossover in doppio cieco, sono state testate 2 ipotesi: 1) la superiorità dell’aggiunta di tiotropio bromuro in pazienti con asma non controllata dalla sola terapia steroidea per via inalatoria rispetto al raddoppio della dose di quest’ultima; 2) la non inferiorità del tiotropio rispetto all’aggiunta di LABA. Criteri di inclusione erano: età ≥18 anni, storia di asma confermata con reversibilità al broncodilatatore o iperresponsività bronchiale; FEV1>40% e status di non fumatore (<10 pacchetti/anno). Criteri di esclusione erano: uso di altri farmaci per l’asma o di farmaci controindicati, malattie di rilievo o patologie polmonari diverse dall’asma, disfunzione delle corde vocali, infezioni del tratto respiratorio o esacerbazioni significative dell’asma nelle ultime 4 settimane, crisi asmatiche potenzialmente pericolose negli ultimi 5 anni, gravidanza o mancato ricorso a metodi contraccettivi in caso di età fertile, terapia di desensibilizzazione diversa da un regime di mantenimento stabilito, incapacità ad utilizzare il dispenser impiegato nello studio. Tra giugno 2007 e giugno 2009, sono stati reclutati 826 pazienti per 2 studi distinti con un periodo di run-in comune, successivamente assegnati ai due trial in base alla gravità dell’asma e al controllo dei sintomi: dei 652 pazienti considerati eleggibili, 363 avevano un miglior controllo e sono stati assegnati allo studio BASALT (Best Adjustment Strategy for Asthma over Long Term), mentre 289 pazienti con controllo peggiore sono stati assegnati allo studio TALC. Nelle 4 settimane di run-in tutti i pazienti sono stati trattati con beclometasone inalatorio (80 μg BID) con sospensione di tutti gli altri farmaci anti-asmatici. I pazienti dello studio TALC sono poi stati trattati con 3 schemi terapeutici della durata di 14 settimane ciascuno intervallati da un periodo di wash-out di 2 settimane: 1) beclometasone a basso dosaggio (40 μg BID) + tiotropio bromuro (18μg OD) + salmeterolo placebo 2) beclometasone a doppio dosaggio (160 μg BID) + tiotropio placebo e salmeterolo placebo 3) beclometasone (80 μg BID) + salmeterolo (50μg BID) + tiotropio placebo. L’outcome primario era il picco di flusso espiratorio mattutino (PEF). Gli outcome secondari erano: FEV1 prima della broncodilatazione, numero di giorni con controllo dell’asma (pazienti asintomatici o non in necessità di broncodilatori di soccorso), sintomi asmatici, utilizzo di broncodilatatori di soccorso, riesacerbazioni, ricorso a servizi medici, marker di infiammazione (ossido nitrico e presenza di eosinofili nell’espettorato) e risultati di questionari validati per l’asma. Il 67,1% (n=141) dei soggetti era di sesso femminile; il 28,1% era di razza nera e l’11,4% di etnia ispanica; il FEV1 medio basale era 2,31±0,77 litri (71,5±14,9% del valore previsto) e il punteggio medio dell'Asthma Control Questionnaire era 1,64±0,73. Il valore basale del PEF mattutino prima dell’inizio dei 3 trattamenti era simile (377,2±117,0, 383,9 ± 117,6 e 383,0 ± 115,0 l/min, rispettivamente) e del FEV1 (2,31 ± 0,77, 2,36 ± 0,77, e 2,36 ± 0,75 litri, rispettivamente), mentre la proporzione di giorni in cui l’asma era ben controllata è aumentata da 0,21±0,33 prima del trattamento 1 e di 0,34±0,40 e 0,34±0,41 prima dei trattamenti 2 e 3, rispettivamente. I marker di infiammazione erano bassi sia al basale che dopo i diversi trattamenti. I pazienti trattati con tiotropio hanno mostrato valori di PEF mattutino 25,8 l/min più alti rispetto a quelli trattati con corticosteroidi a dosaggio doppio (IC 95%, 14,4-37,1; p<0,001); anche il PEF serale è risultato superiore nei pazienti trattati con tiotropio rispetto a quello dei pazienti trattati con glucocorticoidi a dose doppia con una differenza di 35,3 l/min (24,6-46,0; P <0,001), il valore FEV1 prima del broncodilatatore con una differenza di 0,10 litri (0,03-0,17; p= 0,004), la percentuale dei giorni in cui l’asma era controllata, con una differenza di 0,079 (0,019-0,140; p=0,01); il punteggio dei sintomi giornalieri, con una differenza di -0,11 punti (da -0,16 a -0,06; P <0,001); il punteggio dell’Asthma Control Questionnaire, con una differenza di -0,18 punti (da -0,34 a -0,03; p=0,02) e il FEV1 dopo 4 puff di albuterolo, con una differenza di 0,04 litri (0,01-0,08; p=0,01). In merito agli outcome secondari, non sono emerse differenze significative tra il trattamento con tiotropio e salmeterolo per quanto riguarda: PEF mattutino, che è stato 6,4 l/min più elevato tra i pazienti trattati con tiotropio (da -4,8 a 17,5; p = 0,26), PEF serale, con una differenza di 10,6 l/min (da -0,1 a 21,3; p= 0,05), percentuale di giorni di controllo dell'asma (p= 0.78), punteggio per i sintomi giornalieri (p=0,10), punteggio dell’Asthma Control Questionnaire (p= 0,18) e percentuale di eosinofili nell'espettorato (p=0,49). L' ipotesi nulla di inferiorità è stata respinta a favore dell'ipotesi alternativa di non inferiorità con livello di significatività di 0,025 per PEF mattutino, FEV1 pre- broncodilatore e proporzione di giorni in cui l'asma è controllata. Il FEV1 prima del broncodilatatore era a favore del tiotropio, con un aumento di 0,11 litri (0,04-0,18, p = 0,003), così come il FEV1 dopo quattro puff di albuterolo, con un aumento di 0,07 litri (0,05-0,10, p <0,001). Una riacutizzazione dell'asma si è verificata in 9 pazienti trattati con tiotropio, 16 con corticosteridi a dosaggio doppio e 5 con salmeterolo; i pazienti in terapia con la doppia dose di beclometasone avevano il maggior numero di visite non programmate per sintomi asmatici. Si sono verificati 2 ricoveri per asma: uno tra i pazienti trattati con tiotropio e uno tra quelli trattati con corticosteroidi a doppio dosaggio. Si sono verificati 12 eventi avversi gravi: 3 tra i trattati con tiotropio, 4 tra i trattati con dosaggio doppio di corticosteroidi, 4 tra i randomizzati a salmeterolo e uno nel periodo di run-in. L'aggiunta di tiotropio ha mostrato un miglioramento dei sintomi e della funzione polmonare in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con la sola terapia corticosteroidea inalatoria, con effetti non inferiori a quelli ottenuti con l'aggiunta di salmeterolo. Tra i limiti dello studio messi in luce dall'editoriale, c’è la durata limitata di ciascun periodo di osservazione che non permette un'adeguata valutazione delle riesacerbazioni, indicatore molto importante di controllo della malattia. Inoltre, l’effetto broncodilatatorio del tiotropio potrebbe mascherare una sottostante infiammazione delle vie aeree non controllata dai corticosteroidi: se questo farmaco dovesse quindi entrare a far parte della terapia antiasmatica andrebbe utilizzato con oculatezza. Sono dunque necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza e l'efficacia del tiotropio e di altri anticolinergici a lunga durata d'azione nella terapia dell'asma. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dal National Heart, Lung, and Blood Institute. Parole chiave: tiotropio bromuro, asma, studio crossover. Riferimenti bibliografici Peters SP et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010; 363; 1715-26. Smith LJ. Anticholinergics for patients with asthma? N Engl J Med 2010; 363: 1764-5.
Effetti delle statine sulla condizione ossea delle donne in post-menopausa: una revisione sistematica di RCT
A cura della Dott.ssa Alessandra Russo
Studi sugli animali e in vitro hanno evidenziato che le statine esercitano effetti benefici sulla formazione delle ossa, attraverso due possibili vie: l’espressione della proteina-2 morfogenetica delle ossa, indipendente dalla nitrossido-sintetasi (NOS) endoteliale, e la produzione del VEGF, che dipende dall’attività della NOS endoteliale. Le statine possono anche inibire la funzione e ridurre il numero degli osteoclasti agendo su un sito diverso da quello dei bifosfonati. Tuttavia, negli studi clinici tale associazione rimane incerta. In alcune metanalisi, che hanno incluso studi caso-controllo e di coorte, è stato evidenziato un effetto positivo, che potrebbe essere però attribuito a fattori di confondimento non misurati. Lo scopo principale di questa revisione sistematica è stato quello di determinare se le statine possono prevenire le fratture nelle donne in post-menopausa. La ricerca è stata effettuata, senza restrizioni di lingua, considerando tutte le pubblicazioni tra gennaio 1966 e dicembre 2009, presenti in diversi database: Medline, EMBASE, Current Content, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Cochrane Database of Systematic Reviews. Sono stati inclusi tutti i RCT in cui sono state utilizzate statine da sole o in associazione a supplementi di calcio e vitamina D verso placebo. Sono stati esclusi gli studi duplicati, quelli senza un gruppo controllo o placebo e quelli in cui le statine sono state utilizzate in associazione ad altri trattamenti (es. fluoruro, ormoni o terapie antiriassorbitive come i bifosfonati). L’outcome primario era rappresentato dalle fratture riportate in qualsiasi sede, mentre gli outcome secondari includevano la densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e i marker di turnover osseo, tra cui 2 marker di formazione ossea (fosfatasi alcalina ossea, bone alkaline phosphates, BALP, e osteocalcina) e 2 di riassorbimento osseo (c-telopeptide del collagene di tipo 1, CTX, e n-telopeptide del collagene di tipo 1, NTX). Su 896 referenze selezionate, nell’analisi finale sono stati inclusi 6 studi. In 2 trial (durata 8 e 12 settimane) erano riportati i dati sui marker di turnover osseo, mentre in altri 2 (durata 1 anno) erano disponibili i dati su BMD e marker di turnover osseo. Negli altri 2 (durata >5 anni) l’outcome era rappresentato dalle fratture. In uno di questi studi erano inclusi 5 gruppi (1 esposto a placebo e gli altri 4 trattati rispettivamente con 10, 20, 40 e 80 mg di atorvastatina). In totale, sono state incluse nell’analisi 3.022 donne in post-menopausa (età media >62,7 anni). In 2 studi i pazienti sono stati trattati con atorvastatina, in 1 con fluvastatina, in 1 con simvastatina, in 1 con lovastatina e in 1 con pravastatina. Complessivamente, tutti gli studi erano di qualità elevata, prevedevano un disegno in doppio cieco e riportavano il numero di pazienti persi al follow-up, anche se in uno studio questo numero era >20%. Fratture In 2 RCT sono stati riportati i dati sulle fratture. Si trattava di analisi secondarie degli effetti della riduzione dei lipidi sugli outcome cardiaci. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella riduzione delle fratture in ciascun gruppo. In 1 dei due trial, 498 pazienti sono stati esposti a placebo e 499 sono stati trattati con lovastatina. In entrambi i gruppi si è verificato 1 caso di frattura. Nell’altro trial, lo studio LIPID (Long-term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease), 9.014 soggetti (1.516 donne) sono stati randomizzati a ricevere pravastatina (756 donne) o placebo (760 donne) e sono stati seguiti fino a 6 anni. Le fratture sono state riportate in 46 donne trattate con pravastatina e in 59 esposte a placebo. Poiché le due statine utilizzate nei due studi differivano dal punto di vista farmacocinetico (la lovastatina è lipofila, mentre la pravastatina è idrofila), l’eterogeneità clinica era statisticamente significativa, per cui i dati dei due studi non sono stati combinati. BMD In 2 RCT sono stati riportati i dati su BMD. Nella metanalisi è stato evidenziato che, quando nelle donne in post-menopausa è stata utilizzata una statina invece del placebo, non è stato osservato un aumento della BMD a livello della colonna lombare in un periodo di 1 anno (differenza media standardizzata, SMD, -0,08; IC 95% da -0,31 a 0,15). Non è stato riscontrato neanche un aumento di BMD a livello dell’anca (0,08; da -0,16 a 0,31). Marker di turnover osseo In 4 RCT sono stati riportati i dati sui marker di turnover osseo e nella maggior parte di essi era evidente un effetto negativo del trattamento. Nella metanalisi non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull’osteocalcina (-0,03; da -0,23 a 0,17) o sul BALP (-0,01; da -0,22 a 0,21). Non sono stati osservati effetti su CTX (0,09; da -0,11 a 0,29) né su NTX (differenza media pesata -0,24; da -5,66 a 5,18). Per determinare se l’effetto del trattamento con statine risultava modificato dalla durata della somministrazione, è stata effettuata un’analisi per sottogruppi utilizzando i dati a 8 e 12 settimane e poi quelli successivi (52 settimane). Solo in uno studio (durata 8 settimane) sembrava che i livelli di BALP aumentassero del 7,3% nel gruppo esposto a placebo (SMD -0,78; da -1,37 a -0,20). In questa revisione sistematica non è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di fratture in seguito all’esposizione a statine. Tuttavia, i risultati negativi di due studi devono essere interpretati con cautela a causa della dimensione troppo piccola del campione. Inoltre, alcune fratture potrebbero non presentare sintomi clinici e quindi non essere rilevate se non tramite un esame radiologico. Un altro problema è rappresentato dal disegno degli studi che avevano l’obiettivo di rilevare differenze nell’incidenza di eventi cardiovascolari. Le pazienti non erano ad elevato rischio di fratture osteoporotiche, in quanto non sono state reclutate sulla base di una storia di frattura o ridotta densità ossea. Per quanto riguarda i marker di turnover osseo, solo 1 studio ha evidenziato un piccolo aumento, ma statisticamente significativo, di BALP nel gruppo esposto a placebo. Tuttavia, tale riscontro non aveva un significato clinico. I risultati di questa revisione sistematica non concordano con quelli di studi precedenti. Infatti, gli effetti positivi provengono soprattutto da studi osservazionali, in cui però sono stati identificati alcuni potenziali fattori di confondimento: 1) pazienti a minore rischio di osteoporosi; 2) utilizzo di farmaci concomitanti; 3) obesità; 4) riduzione del rischio di frattura legata a fattori associati al trattamento ipolipemizzante in generale piuttosto che al trattamento specifico con statine. Questo studio è gravato da alcuni limiti. In primo luogo, la durata d’uso delle statine era molto variabile e le modifiche significative dei marker di turnover osseo sono evidenti dopo alcuni mesi di terapia. In secondo luogo, variavano anche la dose e il tipo di statina. Infine, la dimensione del campione dei trial era piccola: dal momento che la frattura rappresenta un evento relativamente raro, ogni studio dovrebbe includere non meno di 20.000 partecipanti per rilevare una differenza statisticamente significativa nel rischio di fratture. In questa revisione sistematica non è stato osservato un effetto protettivo delle statine sulle ossa nelle donne in post-menopausa. Conflitto di interesse: nessuno riportato. Parole chiave: statine, osteoporosi post-menopausale, revisione sistematica. Riferimento bibliografico Yue J, et al. Statins and bone health in postmenopausal women: a systematic review of randomized controlled trials. Menopause 2010; 17: 1071-9.
Efficacia e sicurezza dei corticosteroidi e di altri farmaci per iniezione nel trattamento della tendinopatia: una revisione sistematica di RCT
A cura della Dott.ssa Ilaria Campesi
Le tendinopatie colpiscono giovani (20-30 anni) e persone di mezza età (40-60 anni) e sono spesso difficili da gestire con successo. Questi disturbi sono caratterizzati da iperplasia angiofibroblastica, tra cui ipercellularità, neovascolarizzazione, aumento della sintesi proteica e disorganizzazione della matrice, ma non da infiammazione. L’assenza di una componente flogistica, unitamente agli scarsi risultati a lungo termine ed agli effetti avversi, ha messo in discussione il ricorso ad iniezioni di corticosteroidi ed ha contribuito ad un maggiore uso di iniezioni di altro tipo, come lauromacrogol (polidocanolo), plasma ricco di piastrine, tossina botulinica e proteinasi. Lo scopo di questa revisione è stato quello di esaminare l'efficacia clinica e il rischio di eventi avversi delle iniezioni (comprese quelle di corticosteroidi) per il trattamento delle tendinopatie a breve, medio e lungo termine, e in diverse aree di tendinopatia. È stata effettuata nel marzo 2010 una revisione sistematica della letteratura su 8 database (Medline, Cinahl, Embase, Web of Knowledge, Allied and Complementary Medicine, SPORTDiscus, Cochrane Controlled Trial Register e Physiotherapy Evidence Database) senza restrizioni di linguaggio, tipo di pubblicazione o data. Sono stati inclusi RCT che confrontavano una o più iniezioni peritendinee con placebo o altri interventi non chirurgici (le iniezioni intramuscolari o intra-articolari sono state considerate non attinenti allo scopo di questa revisione). Outcome predefiniti di dolore, funzionalità e miglioramento complessivo sono stati estratti come misure di efficacia clinica. La frequenza di tutti gli eventi avversi è stata utilizzata per valutare la sicurezza del trattamento. I dati sono stati classificati in base alla durata e all’intervento di confronto. La durata del follow-up è stata classificata come a breve (4 settimane, range 0-12 settimane), medio (26 settimane, 13-26 settimane) e lungo termine (1 anno, ≥52 settimane). Il confronto è stato effettuato verso iniezione di placebo (soluzione salina o anestetico locale), non-intervento (osservazione o “wait and see”), FANS, fisioterapia, elettroterapia od ortesi. Su 3.824 trial identificati, 41 soddisfacevano i criteri di inclusione, fornendo dati per 2.672 partecipanti. In molti RCT di alta qualità è stato dimostrato che le iniezioni di corticosteroidi riducevano il dolore a breve termine rispetto ad altri interventi, ma a medio e lungo termine questo effetto si annullava. Per esempio, in un'analisi combinata di trattamento per epicondilalgia laterale, l'iniezione di corticosteroidi ha avuto un effetto di rilievo (definito come differenza media standardizzata, SMD> 0,8) sulla riduzione del dolore rispetto ad un non intervento a breve termine (SMD 1,44; IC 95% 1,17-1,71; p<0,0001), mentre il non intervento è risultato favorito a medio (-0,40; da -0,67 a -0,14; p<0,003) e a lungo termine (-0,31; da -0,61 a -0,01; p=0,05). L’efficacia a breve termine delle iniezioni di corticosteroidi per la tendinopatia della cuffia dei rotatori non è chiara. Su 991 partecipanti che hanno ricevuto le iniezioni di corticosteroidi negli studi che hanno riportato eventi avversi, solo uno (0,1%) ha avuto un evento avverso grave (rottura del tendine). In confronto al placebo, una riduzione del dolore è stata riportata per le iniezioni di ialuronato di sodio (a breve [3,91; 3,54-4,28; p<0,0001], medio[2,89; 2,58-3,20; p<0,0001] e lungo termine[3,91: 3,55-4,28; p<0,0001]), tossina botulinica (a breve termine [1,23; 0,67-1,78; p<0,0001]) e proloterapia (a medio termine [2,62; 1,36-3,88; p<0,0001]) per il trattamento dell’epicondilalgia laterale. Lauromacrogol (polidocanolo), aprotinina e plasma ricco in piastrine non si sono dimostrati più efficaci rispetto al placebo nel trattamento della tendinopatia achillea, mentre la proloterapia non è stata più efficace di quanto non fosse l'esercizio eccentrico. Nel trattamento dell’epicondilalgia, esistono evidenze che i corticosteroidi iniettivi siano efficaci nel breve termine, mentre iniezioni di altri agenti potrebbero essere utili nel lungo termine. Tuttavia, la risposta al trattamento iniettivo non dovrebbe essere generalizzata data la variabilità degli effetti tra le sedi di tendinopatia. Lo studio presenta alcuni limiti: la metanalisi è stata possibile solo per pochi trial con una sufficiente omogeneità; le conclusioni relative alle iniezioni di corticosteroidi e alla maggior parte delle iniezioni di altro tipo agli arti inferiori si sono basate su un RCT e quindi l’utilità clinica necessita di ulteriori approfondimenti. Inoltre, sono stati considerati solo RCT di elevata qualità, potendo così aver escluso altre informazioni cliniche valide. Il commento che accompagna l’articolo sottolinea come questa ampia revisione non abbia potuto trovare studi di buona qualità riguardanti le terapie alternative alle iniezioni di corticosteroidi e come siano necessari ulteriori dati in merito. Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: corticosterodi, tendinopatia, revisione sistematica. Riferimenti bibliografici Coombes BK et al. Efficacy and safety of corticosteroid injections and other injections for management of tendinopathy: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(10)61160-9. Scott A, Khan KM. Corticosteroids: short-term gain for long-term pain? Lancet, 2010. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61308-6.
Terapia con ranibizumab della degenerazione maculare legata all’età (DMLE)
A cura del Dott. Gianluca Miglio
In un Clinical Therapeutics pubblicato il 21 ottobre sul NEJM, JC Folk e EM Stone, descrivendo le evidenze cliniche disponibili, analizzano l’impiego del ranibizumab nella terapia della DMLE. Inoltre, riferendosi agli studi attualmente in corso, gli autori evidenziano le principali aree d’incertezza. La DMLE è tra le principali causa di ipovisone. Inizialmente i pazienti presentano la forma definita secca della malattia, caratterizzata dallo sviluppo e dall’accumulo di depositi localizzati di materiale extracellulare e dalla comparsa di atrofia focale dell’epitelio pigmentato della retina. In alcuni pazienti con DMLE secca stabilizzata insorge in seguito la forma umida (neovascolare), caratterizzata dalla crescita di vasi anomali al di sotto dell’epitelio pigmentato della retina e tra l’epitelio pigmentato e la retina sovrastante. La formazione di nuovi vasi – complicazione che interessa circa il 10% dei pazienti con DMLE – è responsabile di gran parte (forse del 90%) delle perdite gravi della visione nei pazienti affetti dalla malattia. Ranibizumab è il frammento Fab di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che lega tutte le forme del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A, fattore la cui inibizione diminuisce sia la permeabilità sia la crescita dei nuovi vasi. I benefici esercitati dal ranibizumab nella DMLE neovascolare sono stati valutati in ampi studi controllati, nei quali sono stati reclutati pazienti con le due forme principali di neovascolarizzazione: classica e occulta. Nello studio Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration (MARINA) la somministrazione intravitreale mensile di ranibizumab è stata confrontata a quella del placebo in pazienti con DMLE e, in maggioranza, neovascolarizzazione occulta della coroide. A un anno, il 5% dei pazienti trattati con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) e il 38% di quelli di controllo hanno avuto un peggioramento del visus pari a 15 lettere (3 linee sulla cartella standard). Il 25% dei pazienti trattati con ranibizumab 0,3 mg, il 38% di quelli trattati con la dose 0,5 mg e solo il 5% di quelli di controllo hanno invece avuto un miglioramento del visus di 15 lettere (Rosenfeld et al., NEJM 2006;355:1419-1431). Il trattamento con ranibizimab ha avuto un effetto positivo in tutti i sottogruppi di pazienti esaminati (Boyer et al., Ophtalmology 2007;114:246-252). Nello studio Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predomonantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration (ANCHOR) la somministrazione intravitreale mensile di ranibizumab è stata confrontata alla terapia fotodinamica in pazienti con DMLE con classica neovascolarizzazione. La terapia fotodinamica ha previsto la somministrazione i.v. di verteporfina e la successiva illuminazione delle aree di neovascolarizzazione con un laser freddo (689 nm). A un anno, il 4% dei pazienti trattati con ranibizumab 0,5 mg, il 5% di quelli trattati con la dose 0,3 mg e il 36% di quelli trattati con terapia fotodinamica hanno avuto un peggioramento del visus pari a 15 lettere. Il 36% dei pazienti trattati con ranibizumab 0,3 mg, il 40% di quelli trattati con la dose 0,5 mg e solo il 6% di quelli nel gruppo terapia fotodinamica hanno avuto un miglioramento del visus di 15 lettere (Brown et al., NEJM 2006;355:1432-1444). Nello studio MARINA sono state rilevate 5 endoftalmiti presunte (non per tutti gli occhi le colture batteriche sono risultate positive) su 477 pazienti (1%) e 10.443 iniezioni (0,05%). I pazienti nei quali si sono sviluppate endoftalmiti hanno avuto diminuzione del visus o comparsa di floaters, quasi sempre entro la prima settimana dall’iniezione. Le emorragie intraoculari conseguenti alla somministrazione di ranibizumab sono rare: gli aghi utilizzati sono sottili e il sito d’iniezione è scelto evitando i vasi sanguigni oculari maggiori. Inoltre, la somministrazione intravitreale, aumentando temporaneamente la pressione intraoculare, anche a valori superiori a quelli di perfusione oculare, tampona l’eventuale sanguinamento fino alla coagulazione. La somministrazione di ranibizumab non richiede la sospensione del trattamento con warfarin o con antiaggreganti piastrinici. Il rischio di emorragia non oculare tra i pazienti trattati con ranibizumab è risultato pari al 9% nello studio MARINA e al 6% in quello ANCHOR (nei gruppi di controllo, rispettivamente 6% e 2%), ad indicare l’effetto anti-VEGF sistemico. Le percentuali di stroke nello studio MARINA sono state 2,5% nel gruppo ranibizumab 0,5 mg, 1,3% in quello alla dose 0,3 mg e 0,8% in quello placebo; quelle di infarto del miocardio: 1,3% nel gruppo alla dose 0,5 mg, 2,5% in quello alla dose 0,3 mg e 1,7% in quello di controllo. Risultati simili sono stati rilevati nello studio ANCHOR a 2 anni di follow-up. Nessuna differenza è risultata statisticamente significativa. Rimane ad oggi incerto se il bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGF-A, sia efficace quanto ranibizumab nel trattamento del DMLE neovascolare. La questione è già stata affrontata in alcuni trial di piccole dimensioni che hanno fornito risultati incoraggianti. Al riguardo il Comparison of AMD Treatments Trial (CATT), un ampio studio attualmente in corso, i cui risultati sono attesi per la primavera del 2011, potrà fornire una risposta definitiva. Ad oggi l’unica indicazione approvata dalla FDA per il bevacizumab è il trattamento del carcinoma del colon e del retto*. Tuttavia, molti pazienti statunitensi scelgono il trattamento con il bevacizumab, invece che con il ranibizumab, in base ai dati disponibili e alla differenza di spesa: il costo di una dose standard di bevacizumab (1,25 mg) è 75$, quella di ranibizumab 2000$. La discrepanza nelle evidenze disponibili tra i due farmaci è rimarcata nelle linee guida. Nelle sue Preferred Practice Pattern Guidelines for Age-Related Macular Degeneration (settembre 2008) l’American Academy of Ophtalmology ha attribuito il livello A (molto importante per il processo di cura) e il livello I (con evidenza di maggior forza) alla terapia con ranibizumab, mentre, il trattamento con bevacizumab è raccomandato: importanza livello A, evidenze disponibili livelli III (il più basso). È inoltre sottolineato che in caso di scelta del bevacizumab “the ophthalmologist should provide appropriate informed consent with respect to the off-label status”. Il comitato per le linee guida della European Society of Retina Specialists, in un documento pubblicato nell’agosto 2007, ha fornito simili raccomandazioni. Un’altra aspetto incerto riguarda il protocollo di trattamento ottimale. Alcuni specialisti somministrano il ranibizumab mensilmente, altri solo in presenza di fluido nella tomografia a coerenza ottica o di diffusione durante la fluorangiografia. Il confronto tra i due approcci è in corso di valutazione nello studio CATT. Ulteriori studi potranno in futuro confrontare la necessita delle visite mensili, mal accettate dai pazienti, con la graduale estensione degli intervalli delle visite durante il follow-up per i pazienti in condizioni stabili. A tale riguardo preme sottolineare che dati non conclusivi indicano che, rispetto al ranibizumab, il bevacizumab avrebbe un’emivita intraoculare maggiore. In mancanza della terapia anti-VEGF, la DMLE neovascolare causava di norma una sostanziale ipovisione. Gli studi disponibili hanno dimostrato i benefici della terapia con il ranibizumab nel trattamento della malattia. Data la somiglianza tra il ranibizumab e il bevacizumab, molti clinici hanno ipotizzato che i farmaci possano essere efficaci entrambi. Gli studi in corso potranno non solo fornire evidenze al riguardo, ma anche consentire di migliorare i protocolli terapeutici oggi adottati. *In Italia il bevacizumab, in combinazione con chemioterapia, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto, carcinoma mammario metastatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare e carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Conflitto d’interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: ranibizumab, bevacizumab, degenerazione maculare legata all’età. Riferimento bibliografico Folk JC, Stone EM. Ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration. NEJM 2010;363:1648-55.
SIF – FARMACI IN EVIDENZA n°69 del 15-11-2010 Newsletter quindicinale del Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia Registrazione del Tribunale di Milano n° 710 del 27/11/2008 http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php Direttore Prof. Roberto Fantozzi (Università di Torino) Coordinatore area farmaci Dott.ssa Maria Antonietta Catania (Università di Messina) Coordinatore area dispositivi medici Dott.ssa Arianna Carolina Rosa (Università di Torino) Web Editor Dott. Federico Casale (Università di Torino) Hanno contribuito a questo numero: Dott.ssa Ilaria Campesi (Università di Sassari) Dott.ssa Paola Cutroneo (Università di Messina) Dott.ssa Laura Franceschini (Università di Brescia) Dott.ssa Maria Silvia Gagliostro (Università di Messina) Dott. Giulio Giustarini (Università di Pisa) Dott.ssa Maria Rosa Luppino (Università di Messina) Dott. Gianluca Miglio (Università di Torino) Dott.ssa Simona Ruggiero (Università di Napoli) Dott.ssa Alessandra Russo (Università di Messina) Dott. Marco Tuccori (Università di Pisa) Supervisione Prof.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze) Prof. Roberto Fantozzi (Università di Torino)